Фармакологична група - Бета адреномиметици

Подгрупите се изключват. се даде възможност на

описание

Тази група включва адреномиметици, които възбуждат само бета-адренергични рецептори. Сред тях са неселективна бета.₁-, бета₂-адреномиметици (изопреналин, орципреналин) и селективни: бета₁-адреномиметици (добутамин) и бета₂-адреномиметици (салбутамол, фенотерол, тербуталин и др.). В резултат на възбуждането на бета-адренергичните рецептори се активира мембранната аденилат циклаза и се повишава нивото на вътреклетъчния калций. Неселективните бета-адреномиметики повишават силата и сърдечната честота, като същевременно отпускат гладките мускули на бронхите. Развитието на нежелана тахикардия ограничава употребата им за облекчаване на бронхоспазъм. Напротив, селективна бета₂-Адреномиметиците са широко използвани при лечението на бронхиална астма и хронични обструктивни белодробни заболявания (хроничен бронхит, емфизем и др.), тъй като те дават по-малко странични ефекти (върху сърцето). бета₂-адреномиметиците се предписват както парентерално, така и орално, но инхалацията е най-ефективна.

Селективна бета версия₁-адреномиметиците в по-голяма степен оказват въздействие върху сърдечния мускул, предизвиквайки положителен ино-, хроно- и батмотропен ефект, и по-слабо изразен CRPS. Те се използват като адюванти при остра и хронична сърдечна недостатъчност.

Дългодействащи бета2-агонисти при лечението на хронична обструктивна патология

През последните 10 години β₂-дългодействащи агонисти заемат водещо място в международните стандарти за лечение на бронхиална астма и хронична обструктивна белодробна болест. Ако в първата версия на Глобалната стратегия за бронхиална астма, на тези лекарства е възложена ролята на средства от втора линия, в новата версия на GINA 2002, β₂-дългодействащи агонисти се разглеждат като алтернатива на увеличаване на дневните дози инхалаторни глюкокортикостероиди с недостатъчен отговор на пациента към противовъзпалителна терапия и невъзможност за контрол на бронхиална астма. В този случай, назначаването на β₂-дългодействащите агонисти трябва винаги да предшестват следващото повишаване на дневната доза на инхалаторните глюкокортикостероиди. Това се дължи на факта, че включването на β₂-дългодействащите агонисти в схемата на лечение с инхалаторни глюкокортикостероиди на неконтролирана астма са по-ефективни от просто увеличаване на дневната доза от инхалаторни глюкокортикостероиди с 2 или повече пъти. Въпреки това, продължителната β терапия₂-Дългодействащи агонисти, очевидно, не засягат персистиращо възпаление при бронхиална астма и затова тяхното използване винаги трябва да се комбинира с назначаването на инхалаторни глюкокортикостероиди.

Вдишване β₂-дългодействащите агонисти включват салметерол и формотерол (повече от 12 часа). Ефект на повечето инхалаторни β₂-Краткотрайните агонисти продължават от 4 до 6 ч. Салметерол, подобно на формотерол, отпуска гладката мускулатура на бронхите, увеличава мукоколорен клирънс, намалява съдовата пропускливост и може да повлияе освобождаването на медиатори от мастните клетки и базофилите. Изследването на проби от биопсия показва, че при лечението на инхалирани β₂-При дългодействащи агонисти, признаци на хронично възпаление на дихателните пътища при пациенти с бронхиална астма не се увеличават, всъщност при продължителна употреба на тези лекарства се забелязва дори и малко противовъзпалително действие. Освен това, салметеролът осигурява и дългосрочна (повече от 12 часа) защита срещу фактори, водещи до бронхоконстрикция. Формотеролът е пълен р агонист₂-рецептор, докато салметеролът е частичен агонист, но клиничната значимост на тези разлики не е ясна. Формотеролът започва да действа по-бързо от салметерола, което го прави по-приемлив както за облекчаване на симптомите, така и за предотвратяване на тяхното развитие, въпреки че неговата ефикасност и безопасност като спешна помощ изисква допълнително проучване.

По-висока специфичност за β₂-в сравнение с други симпатомиметици, рецепторите показват салметерол (по-специално, salmeter, Dr. Reddy's Laboratories). Бронходилаторният ефект на лекарството се появява 10-20 минути след вдишване. Обемът на принудителното изтичане за първия с (FEV₁) се увеличава в рамките на 180 минути, а клинично значимият бронходилататорен ефект продължава 12 часа Липофилността на салметерола е 10 000 пъти по-голяма от тази на салбутамола, което допринася за бързото проникване на лекарството в клетъчните мембрани. Салметеролът има стабилизиращ ефект върху мастните клетки, инхибира освобождаването на хистамин, намалява пропускливостта на белодробните капиляри в по-голяма степен от инхалираните глюкокортикостероиди, намалява производството на цитокини от Т-лимфоцити, инхибира IgE-зависимия синтез на TNF-α и освобождаването на левкотриен С₄ и простагландин D.

При повечето пациенти с бронхиална астма е възможно да се постигне контрол на симптомите при предписване на лекарството в 50 μg 2 пъти дневно. В едно голямо, рандомизирано проучване е доказано, че приемането на салметерол за 12 седмици е придружено от увеличение на пиковата скорост на издишване (PSV) в сутрешните часове с 7,1% в сравнение с първоначалното ниво (р. < 0,001). При этом число дней без симптомов возросло с 35 до 67%. На 20% увеличилось количество ночей без приступов удушья, использование сальбутамола сократилось более чем в 3 раза. Применение сальметерола 2 раза в сутки более эффективно, чем 4-кратное ежедневное использование симпатомиметиков короткого действия, особенно при бронхиальной астме физического усилия.

При лица с хронична обструктивна белодробна болест, салметеролът обикновено се прилага в дневна доза от 50 микрограма 2 пъти. Резултатите от 3 големи рандомизирани плацебо-контролирани проучвания показват значително намаляване на тежестта на симптомите на заболяването и подобрение на FEV t₁. Не са наблюдавани признаци на поносимост към лекарството по време на проучването, честотата на обострянията не се различава от тази в групата на плацебо. Въпреки това, значителното подобрение на качеството на живот при пациенти, получаващи салметерол, препоръчва включването му в схемата на лечение на пациенти с хронична обструктивна белодробна болест.

Поради относително бавно развиващия се ефект на салметерол, не се препоръчва за облекчаване на остри симптоми на бронхиална астма, в този случай се предпочитат инхалации на краткодействащи бронходилататори. Когато се предписва салметерол два пъти дневно (сутрин и вечер), лекарят трябва допълнително да осигури на пациента инхалатор β₂-краткодействащи агонисти за лечение на остро развиващи се симптоми успоредно с постоянния прием на салметерол.

Нарастващата честота на приемане на бронходилататори, по-специално инхалационни форми на β₂-краткодействащи агонисти, намалява издръжливостта на бронхиалната астма. Пациентът трябва да бъде предупреден за необходимостта да потърси медицинска помощ в случай на намаляване на ефективността на предписаните краткотрайни бронходилататори или за увеличаване на честотата на дозиране. В тази ситуация е необходимо изследване, след което се дават препоръки за повишаване на противовъзпалителната терапия (например, по-високи дози кортикостероиди чрез инхалация или орално приложение). Увеличаването на дневната доза салметерол в този случай не е оправдано.

Салметерол не трябва да се приема повече от 2 пъти дневно (сутрин и вечер) в препоръчваната доза (две инхалации). Приемането на големи дози салметерол под формата на инхалации или в орална форма (12-20 пъти при препоръчваната доза) ще доведе до клинично значимо удължаване на QT интервала, което означава началото на образуването на камерни аритмии. В препоръчваните дози салметерол не засяга сърдечно-съдовата система. В редки случаи се наблюдават нарушения на сърдечно-съдовата и централната нервна система, причинени от всички симпатикомиметични лекарства (повишено кръвно налягане, тахикардия, възбуда, ЕКГ промени), след приемане на салметерол. Такива ефекти са нехарактерни и ако възникнат, лекарството трябва да бъде отменено. Въпреки това, салметерол, както всички симпатикомиметици, се предписва внимателно при пациенти със сърдечно-съдови заболявания, особено коронарна недостатъчност, аритмии, хипертония; лица с конвулсивен синдром, тиреотоксикоза, недостатъчен отговор на симпатикомиметични лекарства.

Салметерол не може да се използва като заместител на инхалаторни или перорални кортикостероиди, или натриев кромогликат, пациентът трябва да бъде предупреден, че не можете да спрете приема на тези лекарства, дори ако salmeterol носи по-голямо облекчение.

Вдишването на салметерол може да бъде усложнено от остра свръхчувствителност под формата на парадоксален бронхоспазъм, ангиоедем, уртикария, обрив, хипотония, колаптоидна реакция и симптоми на ларингоспазъм, дразнене или оток на ларинкса, водещи до стридор и асфиксия. Поради факта, че бронхоспазъм е животозастрашаващо състояние, пациентът трябва да бъде предупреден за евентуалното прекъсване на лекарството и назначаването на алтернативно лечение.

Многоцентровите изследвания доказват висока ефективност на бета.₂-дългодействащи агонисти. Появата на тези лекарства значително промени подходите за лечение на бронхообструктивни заболявания. Включването на salmeter в схемата на експозиция на лекарства значително ще подобри резултатите от дългосрочната базисна терапия на хронична бронхообструктивна патология, особено след като лекарството има предимства не само по отношение на ефикасността и безопасността, но и на разходите.

(Лаптева И.М. Научно-изследователски институт по пулмология и фтизиатрия на Министерството на здравеопазването на Република Беларус. Публикуван: "Медицински панорама" № 10, ноември 2004 г.)

Бета агонисти

Бета адреномиметици (син. Бета адреностимулиращи, бета-агонисти, бета-адреностимулаторни, бета-агонисти). Биологични или синтетични вещества, които причиняват стимулиране на β-адренергичните рецептори и оказват значително въздействие върху основните функции на организма. В зависимост от способността им да се свързват с различни подтипове на β-рецептори, се изолират β1 и β2-адреномиметиците.

съдържание

Физиологичната роля на β-адренорецепторите

Адренорецепторите в организма са разделени на 4 подтипа: α₁, α₂, β₁ и β₂ и са цел на три биологично активни вещества, синтезирани в организма: адреналин, норепинефрин и допамин. Всяка от тези молекули засяга различни подтипове адренергични рецептори. Адреналинът е универсална адренергична мимика. Той стимулира всички 4 подтипа на адренорецепторите. Норепинефрин - само 3 - α1, α2 и β1. Допамин - само 1 - β1 - адренорецептори. В допълнение към тях, той също стимулира собствените си допаминергични рецептори.

р-адренорецепторите принадлежат към зависими от сАМР рецептори. Когато се свързват с Р-агониста, активирането се осъществява чрез G-протеин (GTP-свързващ протеин) на аденилат циклаза, който превръща АТР в цикличен AMP (сАМР).

Това води до много физиологични ефекти.

β-адренорецепторите се откриват в много вътрешни органи. Стимулирането им води до промяна в хомеостазата както на отделните органи и системи, така и на организма като цяло.

β₁-адренорецепторите са разположени в сърцето, мастната тъкан и ре-секреторните клетки на юкстагломеруларния апарат на бъбречните нефрони. Когато те се възбуждат, има увеличение и увеличаване на контракциите, облекчаване на атриовентрикуларната проводимост, увеличаване на автоматизма на сърдечния мускул. В мастната тъкан настъпва липолиза и увеличаването на свободните мастни киселини в кръвта. Бъбрекът стимулира синтеза и секрецията на ренин в кръвния поток, което води до повишаване на кръвното налягане.

β2-адренорецепторите се откриват в бронхите, скелетните мускули, матката, сърцето, съдовете, централната нервна система и други органи. Стимулирането им води до бронходилатация и подобряване на бронхиалната проходимост, гликогенолиза в скелетните мускули и увеличаване на силата на мускулната контракция (и в големи дози на тремор), намаляване на тонуса на матката и увеличаване на бременността на бременността. В сърцето, възбуждането на β2-адренорецепторите води до увеличаване на контракциите и тахикардия, което много често се наблюдава при вдишване на β2-адреномиметици под формата на аерозоли, за да се облекчи пристъп на астма по време на бронхиална астма. В съдовете, β2-адренорецепторите са отговорни за намаляване на тонуса и понижаване на кръвното налягане. Когато стимулират β2-адренорецепторите, в CNS се появяват възбуждане и тремор.

Класификация на бета адреномиметиците

Неселективни β1, β2-адреномиметици: изопреналин (Isadrin) и orciprenalin (Alupent, Astmopent) се използват за лечение на бронхиална астма, синдром на болния синус и нарушения на сърдечната проводимост. Сега те на практика не се използват поради големия брой странични ефекти (съдов колапс, аритмии, хипергликемия, възбуда на ЦНС, тремор) и поради появата на селективни β1 и β2 адреномиметици.

Селективни β1-адреномиметици: допамин и добутамин

Селективни β2-адреномиметици с кратко действие: фенотерол (Berotec, Partusisten), салбутамол (Ventolin, Salbupart), тербуталин (Bricanil), хексопреналин (Ipradrol, Ginipral) и кленбутерол (Spiropent). Селективни дългодействащи β2-адреномиметици: салметерол (Serevent) и формотерол (Oxis, Foradil)

Частични Р-адренорецепторни агонисти

Междинната връзка между бета-адреномиметиците и бета-блокерите е т.нар. Бета-блокери с вътрешна симпатикомиметична активност. Това са частични агонисти на β-адренорецепторите. Тоест, те имат слаб стимулиращ ефект върху β-адренорецепторите, няколко пъти по-малки от конвенционалните агонисти. Те се използват главно за лечение на артериална хипертония и аритмии при пациенти с брадикардия, тъй като наличието на собствено симпатикомиметично действие не позволява на тази група лекарства значително да намали сърдечната честота.

Неселективните бета-блокери с присъща симпатикомиметична активност включват окпренолол (Trazicor), пиндолол (Visken) и алпренолол.

Талинолол (Kordanum), ацебутолол (Sectral) и celiprolol се считат за кардиоселективни β1-блокери.

Прилагане на бета-адренергични лекарства в медицината

Неселективните β1-, β2-адреномиметици, изопреналин и орципреналин се използват за подобряване на атриовентрикуларната проводимост и за увеличаване на ритъма при брадикардия.

β1-адреномиметиците: допамин и добутамин се използват за стимулиране на силата на сърдечните контракции при остра сърдечна недостатъчност, причинена от миокарден инфаркт, миокардит или други причини.

Късодействащите β2-адреномиметици като фенотерол, салбутамол и тербуталин се използват под формата на аерозоли за облекчаване на астматичен пристъп при бронхиална астма, хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ) и други бронхообструктивни синдроми. Интравенозният фенотерол и тербуталин се използват за намаляване на трудовата активност и заплахата от спонтанен аборт.

За профилактика се използва р2-адреномиметици на дългодействащ салметерол, а формотерол се използва за профилактика и за облекчаване на бронхоспама при бронхиална астма и ХОББ под формата на аерозоли. Те често се комбинират в един и същ аерозол с инхалирани глюкокортикостероиди за лечение на астма и ХОББ.

Странични ефекти на бета адреномиметиците

Когато се използват инхалаторни бета-адренергични миметици, най-често се срещат тахикардия и тремор. Понякога - хипергликемия, възбуждане на централната нервна система, понижаване на кръвното налягане. Когато се използват парентерално, всички тези явления са по-изразени.

свръх доза

Характеризира се с понижаване на кръвното налягане, аритмии, намаляване на фракцията на изтласкване, объркване и др.

Лечение - използване на бета-блокери, антиаритмични лекарства и др.

Интересни факти

Употребата на β2-адреномиметици при здрави хора временно увеличава устойчивостта към физическо натоварване, тъй като те "държат" бронхите в разширено състояние и допринасят за бързото "отваряне на втория дъх". Често това се използва от професионални спортисти, по-специално велосипедисти. Трябва да се отбележи, че в краткосрочен план, β2-адреномиметиците увеличават толерантността към упражненията. Но тяхната неконтролирана употреба, както и всяко допинг, могат да причинят непоправима вреда на здравето. Хабилитацията се развива до β2-адреномиметици (за да се запазят „бронхите“ трябва да се увеличи непрекъснато). Увеличаването на дозата води до аритмии и риска от сърдечна недостатъчност.

препратки

Фондация Уикимедия. 2010.

Вижте какво са "Бета-агонисти" в други речници:

Бета-адреномиметици - (син. Бета-адрестимулатори, бета-агонисти, бета-агонисти, бета-агонисти). Биологични или синтетични вещества, които стимулират β-адренергичните рецептори и оказват значително въздействие върху основните функции на организма. В...... Уикипедия

Бета-адреностимулаторни - бета-адреномиметики (син. Бета-адреностимулаторни, бета-агонисти, бета-адреностимулаторни, β-агонисти). Биологични или синтетични вещества, които предизвикват стимулиране на β-адренергичните рецептори и имат значително въздействие върху основните функции...

Бета-хидрокси-3-метилфентанил - Бета хидрокси 3 метилфентанил... Уикипедия

Бета-2 адренорецептор - β2 адренорецептор е един от адренорецепторните подтипове. Тези рецептори са предимно чувствителни към адреналин, норепинефринът действа върху тях слабо, тъй като тези рецептори имат нисък афинитет към него. Съдържание 1 Локализация 2 Основна поддръжка... Уикипедия

Бетаадреномиметици - Бета адреномиметици (син. Бета адреностимулаторни, бета-агонисти, бета-адреностимулаторни, бета-агонисти). Биологични или синтетични вещества, които предизвикват стимулиране на β-адренергичните рецептори и имат значително въздействие върху основните функции...

Бета-адренергични стимулатори - бета-адреномиметици (син. Бета-адреностимулиращи, бета-агонисти, бета-адреностимулаторни, β-агонисти). Биологични или синтетични вещества, които предизвикват стимулиране на β-адренергичните рецептори и имат значително въздействие върху основните функции...

Артериална хипертония - Тази статия трябва да бъде уикизирана. Моля, проектирайте го според правилата за създаване на статии... Wikipedia

Налтрексон -... Уикипедия

Акатисия - Акатисия... Уикипедия

Ендорфини - (ендогенни (гръцки ενδο (вътре) + гръцки γνη (коляно, пол) + морфини (от името на древния гръцки бог Морфей (гръцки ορφεύς или...

Бета 2 агонисти

Какво представляват бета 2 агонистите?

Бета-2 агонистите са медикаменти, които обикновено се използват при лечението на астма.

ефект

Използването на бета-2 агонисти помага бързо да се отстранят астматичните пристъпи при астма и да се отпуснат мускулите около дихателните пътища.

При системни интравенозни инжекции, бета-2 агонистите могат да осигурят силен анаболен ефект, включително мускулен растеж и загуба на мазнини. Когато се прилагат орално, тези лекарства също имат стимулиращ ефект. Най-малкият анаболен ефект от тяхната употреба възниква, когато се приемат бета-2 агонисти под формата на инхалации, така че инхалаторите с определени бета-2 агонисти могат да се използват в спорта.

Бета-2 агонистите са едновременно стимуланти и анаболни средства.

Медицинска употреба на бета-2 агонисти.

Бета-2 агонистите се използват за лечение на двустранна обструкция на дихателните пътища, включително астма и други хронични обструктивни белодробни заболявания. Те се използват и за удължаване на бременността, за да се избегне преждевременно раждане.

Защо са забранени?

Какъв вид предимство ще получи атлетът от употребата на бета-2 агонисти зависи от метода и разпределението на времето на приемане на такива лекарства. За да се постигне анаболен ефект, тези лекарства се приемат интравенозно и като стимуланти, както перорално, така и под формата на инжекции.

Странични ефекти:

• сърцебиене
• главоболие
• гадене,
• изпотяване,
• мускулни спазми
• виене на свят.

Какви видове лекарствени средства съдържат бета-2 агонисти?

Много лекарства за астма съдържат бета-2 агонисти, тъй като те са ефективни при облекчаване на астматични пристъпи. Препаратите, които ги съдържат, се предлагат под формата на таблетки, сиропи, разтвори за инжекции и инхалатори.

Всички бета-2 агонисти са забранени за употреба в спорта, изключения са инхалатори, съдържащи салбутамол, салметерол, тербуталин или формотерол, но дори и използването на такива инхалатори е ограничено и е приемливо само за предотвратяване и облекчаване на астматични пристъпи, включително такива, причинени от физическо усилие. Спортист, страдащ от астма, преди състезанието трябва да представи на съответния отговорен орган писмено известие за наличието на това заболяване.

По време на Олимпийските игри всички такива спортисти трябва да предоставят извлечение от медицинската история, след което се провеждат необходимите тестове, за да се потвърдят предоставените данни.

b2-агонисти: ролята и мястото при лечението на бронхиална астма

За статията

Автори: Синопалников А.И. (FSBEI DPO RMANPO на Министерството на здравеопазването на Русия, Москва), Klyachkina I.L. (FGBOU DPO RMANPO на Министерството на здравеопазването на Русия)

За справка: Синопалников А.И., Клячкина И.Л. b2-агонисти: ролята и мястото при лечението на бронхиална астма // BC. 2002. №5. P. 236

Държавен институт за напреднали медицински изследвания, Москва

Терапията с бронхиална астма (БА) може условно да се раздели на две основни области. Първата е симптоматична терапия, която бързо и ефективно облекчава бронхоспазъм, водещ клиничен симптом на астма. Втората е противовъзпалителна терапия, която допринася за модифицирането на основния патогенетичен механизъм на заболяването, а именно възпаление на лигавицата на дихателните пътища (ДП) [1].

Терапията с бронхиална астма (БА) може условно да се раздели на две основни области. Първата е симптоматична терапия, която бързо и ефективно облекчава бронхоспазъм, водещ клиничен симптом на астма. Втората е противовъзпалителна терапия, която допринася за модифицирането на основния патогенетичен механизъм на заболяването, а именно възпаление на лигавицата на дихателните пътища (ДП) [1].

Централно за средствата за симптоматичен контрол на астма, очевидно, заемат b ₂- Агонисти, характеризиращи се с изразена бронходилататорна активност (и бронхопротективен ефект) и минимален брой нежелани странични ефекти, когато се използват правилно.

Кратка история b ₂ агонисти

Историята на употребата на b-агонисти през 20-ти век е последователното развитие и въвеждане в клиничната практика на лекарства с все по-нарастваща ₂- Адренергична селективност и увеличаване на продължителността на действие.

За първи път симпатикомиметичен адреналин (епинефрин) е бил използван за лечение на пациенти с БА през 1900 г. [2]. Първоначално, адреналинът е бил широко използван както в инжекционна форма, така и под формата на инхалация. Въпреки това, недоволството на лекарите от кратката продължителност на действие (1–1,5 часа), голям брой негативни странични ефекти на лекарството стимулираха по-нататъшното търсене на по-привлекателни лекарства.

През 1940 г. се появява изопротеренол - синтетичен катехоламин. Той се разпада в черния дроб толкова бързо, колкото адреналин (с участието на ензима катехол - о - метилтрансфераза - COMT), и поради това се характеризира с кратка продължителност на действие (1 - 1,5 h), а метаболитите, образувани в резултат на биотрансформацията на изопротеренолол (метоксипреналин) b - адреноблокиращо действие. В същото време изопротеренолът е свободен от нежелани ефекти, присъщи на адреналина като главоболие, задръжка на урина, артериална хипертония и др. Изследването на фармакологичните свойства на изопротеренола води до установяване на хетерогенност на адренорецепторите [3]. По отношение на последния, адреналинът се оказа универсален пряк а - б агонист, а изопротеренол - първият краткодействащ неселективен б агонист [2].

Първо селективно b ₂- Салбутамол се появява през 1970 г., характеризиращ се с минимална и клинично незначителна активност срещу a - и b ₁рецептори. Той с право придобива статута на "златен стандарт" в серията b ₂- агонисти. Салбутамолът е последван от въвеждането в клиничната практика на други б ₂- Агонисти (тербуталин, фенотерол и др.). Тези лекарства се оказаха толкова ефективни, колкото и бронходилататорите като неселективни b-агонисти, тъй като бронходилататорният ефект на симпатикомиметиците се осъществява само чрез b t ₂адренергични рецептори. Въпреки това, б ₂- Агонистите показват значително по-слабо изразено стимулиращо действие върху сърцето (батмотропно, дромотропно, хронотропно) в сравнение с б. ₁- б ₂- изопротеренолов агонист [4].

Някои разлики в селективността b ₂- Агонистите нямат сериозно клинично значение. Високата честота на нежелани сърдечносъдови ефекти при приема на фенотерол (в сравнение със салбутамол и тербуталин) може да се обясни с по-висока ефективна доза от лекарството и отчасти с по-бърза системна абсорбция. Новите лекарства имат честота на повлияване (начало на действие в първите 3-5 минути след инхалация), характерна за всички предишни b-агонисти със забележимо увеличение на продължителността на тяхното действие до 4-6 часа (по-слабо изразено при тежка БА). Това подобри способността да се контролират симптомите на астмата през деня, но не „спаси” от нощни атаки [4,5].

Възможност за получаване на индивидуални б ₂Агоналистите вътре (салбутамол, тербуталин, формотерол, бамбутерол) до известна степен са решили проблема с контрола на нощните пристъпи на астма. Въпреки това, необходимостта да се вземат значително по-високи дози (почти 20 пъти повече от инхалационната употреба) допринесе за появата на нежелани събития, свързани със стимулиране на a - и b ₁адренорецепторен. Освен това е установена по-ниска терапевтична ефикасност на тези лекарства [5].

Значително промени възможностите на терапията с БА, появата на продължително инхалиране b ₂- Агонисти - салметерол и формотерол. Първият, който се появи на пазара, е салметерол - високо селективен б ₂- Антигонист, показващ продължителността на действие, поне за 12 часа, но с бавно начало на действие. Скоро, към него се присъединява формотерол, който също е силно селективен b ₂- агонист с 12-часово действие, но със скоростта на развитие на бронходилатационния ефект, подобен на този на салбутамол [4]. Още в първите години на използване на удължени б ₂- агонисти, беше отбелязано, че те спомагат за намаляване на обострянията на астмата, намаляват броя на хоспитализациите, както и намаляват необходимостта от инхалаторни кортикостероиди (IGCC).

Най-ефективният начин за прилагане на лекарства за астма, включително b ₂- Агонистите признават вдишването. Важни предимства на този път са възможността за директно доставяне на лекарства към целевия орган (което до голяма степен гарантира скоростта на бронходилататорите) и минимизиране на нежеланите ефекти. От известните в момента носители за доставяне, дозиращите аерозолни инхалатори (DAIs) са най-често използвани, по-рядко дозирани прахови инхалатори (PDI) и пулверизатори. Oral b ₂- Агонистите под формата на таблетки или сиропи се използват изключително рядко, главно като допълнително лекарство за чести нощни симптоми на астма или висока нужда от инхалаторно краткотрайно действие. ₂- Агонисти при пациенти, получаващи високи дози инхалаторни кортикостероиди (еквивалентни на 1000 mcg беклометазон на ден или повече) [1,6,7].

Механизми на действие b ₂ агонисти

б ₂- Агонистите причиняват бронходилатация главно в резултат на директна стимулация b ₂- Адренорецептори на гладките мускули на ДП. Доказателствата за този механизъм са получени както in vitro (при експозиция на изопротеренол, отпуснати сегменти на бронхите и белодробната тъкан), така и in vivo (бърз спад в резистентността на бронхита след бронходилататорни инхалации) [8].

Стимулирането на b - адренорецепторите води до активиране на аденилатциклаза, образувайки комплекс с G - протеин (фиг. 1), под влияние на което се увеличава съдържанието на вътреклетъчен цикличен аденозин - 3,5 - монофосфат (сАМР). Последното води до активиране на специфична киназа (протеин киназа А), която фосфорилира някои вътреклетъчни протеини, което води до намаляване на вътреклетъчната концентрация на калций (неговото активно изпомпване от клетката в извънклетъчното пространство), инхибира хидролизата на фосфоинозитид, инхибира киназата на миозиновите леки вериги и, накрая "Отворете" големи калциеви канали, активирани с калций, причинявайки реполяризация (релаксация) на клетките на гладките мускули и калциевото секвестиране в извънклетъчното депо. Трябва да се каже, че b ₂- Агонистите могат да комуникират с калиеви канали и директно да индуцират релаксация на гладките мускулни клетки, независимо от увеличаването на вътреклетъчната концентрация на сАМР [5,9].

Фиг.1. Молекулни механизми, включени в бронходилатационния ефект b ₂-агонисти [5] (обяснение в текста). K_Ca - калиев канал с активен калций; АТР - аденозин трифосфат; сАМР - цикличен аденозин-3,5-монофосфат

б ₂- Агонистите се считат за функционални антагонисти, допринасящи за обратното развитие на бронхоконстрикция, независимо от експозицията на констриктор. Това обстоятелство е изключително важно, тъй като много медиатори (възпалителни медиатори и невротрансмитери) имат бронхоконстрикторно действие.

В резултат на експозиция на b-адренорецептори, локализирани в различни части на PD (Таблица 1), се разкриват допълнителни ефекти. ₂- Агонисти, които обясняват възможността за профилактична употреба на наркотици. Те включват инхибиране на освобождаването на медиатори от възпалителни клетки, намаляване на пропускливостта на капилярите (предотвратяване на развитието на бронхиален лигавичен оток), инхибиране на холинергичното предаване (намаляване на холинергичен рефлекс бронхоконстрикция), модулиране на продуцирането на слуз чрез субмукозни жлези и, следователно, оптимизиране на мукоцилиарния клирънс (Фиг. 2).

Фиг. 2. Пряк и индиректен бронходилатационен ефект b ₂-агонисти [5] (обяснение в текста). Е - еозинофил; TK - мастна клетка; CN - холинергичен нерв; GMK - клетка с гладък мускул

Според теорията за микрокинетичната дифузия на G.Andersen [10], продължителността и времето на настъпване на действие b ₂- Агонистите се свързват с физикохимичните си свойства (предимно липофилност / хидрофилност на молекулата) и особеностите на механизма на действие. Салбутамолът е хидрофилно съединение. Веднъж попаднал във водната среда на екстрацелуларното пространство, той бързо прониква в „ядрото“ на рецептора и след прекратяването на неговата връзка с него се отстранява чрез дифузия (фиг. 3). Салметеролът, създаден на базата на салбутамол, е високо липофилно лекарство, бързо прониква в мембраните на клетките на дихателните пътища и след това бавно дифундира през рецепторната мембрана, като причинява продължително активиране и по-късно начало на действие. Липофилността на формотерола е по-малка от тази на салметерола, така че образува депо в плазмената мембрана, от която дифундира в екстрацелуларната среда и след това се свързва едновременно с b-адренорецепторите и липидите, което води както до началото на ефекта, така и до увеличаване на неговата продължителност [7] (фиг. 3) ). Дълготрайният ефект на салметерол и формотерол се дължи на способността им за дълго време да бъдат в двуслойните клетъчни мембрани на гладкомускулни клетки в непосредствена близост до b ₂- Адренорецептори и взаимодействат с последния.

Фиг. 3. Механизъм на действие b ₂-агонисти [10] (обяснение в текста)

При in vitro изследване спазматичният мускул се отпуска по-бързо, когато се добави формотерол, отколкото със салметерол. Това потвърждава, че салметеролът е частичен агонист b ₂- Рецептори за формотерол [5].

Селективно b ₂- Агонистите са рацемични смеси (50:50) на два оптични изомера - R и S. Установено е, че фармакологичната активност на R - изомерите е 20 - 100 пъти по - висока от тази на S - изомерите. Беше показано, че R-изомерът на салбутамол проявява бронходилататорни свойства. [11] В същото време, S-изомерът показва директно противоположни свойства: провъзпалителен ефект, увеличаване на хиперреактивността на DP, повишен бронхоспазъм, освен това, той се метаболизира много по-бавно. Наскоро бе създадено ново лекарство, съдържащо само R-изомер (левалбутерол). Той съществува досега само в разтвора за пулверизиране и има по-добър терапевтичен ефект от рацемичния салбутамол [12], тъй като еквивалентният ефект на левалбутерол е демонстриран в доза, равна на 25% от рацемичната смес (няма противоположен S-изомер, броят на нежеланите ефекти е намален) [12, 13].

Селективност b ₂ агонисти

Целта на прилагането на избирателно b ₂- Агонистите са да се осигури бронходилатация, като се избягват нежеланите ефекти, предизвикани от стимулирането на a - и b ₁рецептори. В повечето случаи умерената употреба b ₂- Агонистите не водят до развитие на нежелани ефекти. Селективността обаче не може напълно да елиминира риска от тяхното развитие и има няколко обяснения.

Първо, селективността към b ₂- Адренорецепторите са винаги относителни и зависими от дозата. Незначително активиране на a - и b ₁-Адренорецепторите, незабележими при обичайните средно-терапевтични дози, стават клинично значими с увеличаване на дозата на лекарството или честотата на приложение през деня. Дозозависим ефект b ₂- Агонистите трябва да бъдат взети под внимание при лечението на екзацербации на астма, особено при животозастрашаващи състояния, когато повторните инхалации за кратко време (няколко часа) са 5-10 пъти по-високи от допустимата дневна доза. [2, 5]

б ₂- Рецепторите са широко представени в DP (Таблица 1). Тяхната плътност нараства с намаляването на диаметъра на бронхите, а при пациенти с БА - плътността b ₂- Рецепторите в дихателните пътища са по-високи, отколкото при здравите. Многобройни б ₂- Адренорецепторите се откриват на повърхността на мастоцити, неутрофили, еозинофили, лимфоцити [14]. И в същото време б ₂- Рецепторите се срещат в различни тъкани и органи, особено в лявата камера, където те съставляват 14% от всички b-адренорецептори, а в дясното предсърдие - 26% от всички b-адренорецептори [11]. Стимулирането на тези рецептори може да доведе до развитие на нежелани събития, включително тахикардия, предсърдно трептене и миокардна исхемия. Стимулиране b ₂- рецепторите на скелетните мускули могат да предизвикат мускулен тремор. Активирането на големи калиеви канали може да допринесе за развитието на хипокалиемия и, в резултат на това, удължаване на QT интервала и нарушения на сърдечния ритъм, включително фатално. При системно прилагане на големи дози лекарства могат да се наблюдават метаболитни ефекти (повишаване на нивото на свободните мастни киселини в кръвния серум, инсулин, глюкоза, пируват и лактат) [5].

Васкуларна стимулация b ₂- Рецепторите развиват вазодилатация и евентуално намаляване на диастолното кръвно налягане. Нежеланите сърдечни ефекти са особено изразени в условията на тежка хипоксия по време на обостряне на астмата - увеличаване на венозния връщане (особено в положението на ортопенията) може да предизвика развитие на синдром на Безолд - Яриш с последващо спиране на сърцето [15].

Връзка между b ₂ - Агонисти и възпаление при ДП

Поради широкото използване на b ₂- краткодействащи агонисти, както и въвеждане в клиничната практика на продължително инхалиране b ₂- агонистите стават особено актуални по въпроса дали тези лекарства имат противовъзпалителни ефекти. Безспорно, противовъзпалителен ефект b ₂- агонисти, които допринасят за модифицирането на острото възпаление на бронхите, могат да се разглеждат като инхибиране на освобождаването на възпалителни медиатори от мастните клетки и намаляване на пропускливостта на капилярите. В същото време, биопсия на бронхиалната лигавица на пациенти с астма, които редовно приемат b ₂- Агонисти, е установено, че броят на възпалителните клетки, вкл. и активирани (макрофаги, еозинофили, лимфоцити) не се редуцират [5, 16].

В този случай теоретично редовно приемане b ₂А-агонистите могат дори да доведат до влошаване на възпалението при ДП. Така причинени от b ₂- бронхоразширяващите агонисти позволяват по-дълбоко дишане, което води до по-масивна експозиция на алергени.

В допълнение, редовна употреба b ₂- агонистите могат да маскират развиващо влошаване, като по този начин забавят началото или усилването на истинската противовъзпалителна терапия.

Потенциален риск от употреба b ₂ агонисти

Честа редовна употреба на инхалирани b ₂- Агонистите могат да доведат до развитието на толерантност (десенсибилизация) към тях. Натрупването на сАМР насърчава прехода на рецептора към неактивно състояние. Прекалено интензивната стимулация на b-адренорецепторите допринася за развитието на десенсибилизация (намаляване на чувствителността на рецепторите в резултат на отделянето на рецептора с G-протеин и аденилат циклаза) [14]. При запазване на прекомерна стимулация, броят на рецепторите на клетъчната повърхност намалява ("надолу" регулация). Трябва да се отбележи, че b-рецепторите на гладките мускули на DP имат доста значителен резерв и поради това те са по-устойчиви на десенсибилизация, отколкото рецепторите на не-дихателните зони (например, скелетни мускули или регулиращ метаболизма). Установено е, че при здрави индивиди се развива толерантност към високи дози салбутамол, но не и към фенотерол и тербуталин. Въпреки това, при пациенти с астма, толерантност към бронходилататорния ефект b ₂- Агонистите се появяват рядко, толерантност към тяхното бронхо-защитно действие се развива много по-често.

Намален бронхозащитен ефект b ₂- агонисти с тяхната редовна, честа употреба се прилагат еднакво за краткодействащи и продължителни лекарства дори на фона на базисна терапия с инхалаторни кортикостероиди. В същото време това не е пълна загуба на бронхозащита, а леко понижение на първоначалното му ниво. H.J.van der Woude et al. [17] установиха, че на фона на редовната употреба на формотерол и салметерол при пациенти с БА, бронходилататорният ефект на последния не намалява, бронхопротективният ефект е по-висок при формотерол, но бронходилататорният ефект на салбутамола е много по-слабо изразен.

Десенсибилизацията се развива дълго време, в продължение на няколко дни или седмици, за разлика от тахифилаксията, която се развива много бързо и не е свързана с функционалното състояние на рецепторите. Това обстоятелство обяснява намаляването на ефективността на лечението и изисква ограничаване на честотата на употреба b ₂- Агонисти [18].

Индивидуална вариабилност на отговора на b ₂- Агонистите и развитието на толерантност към техния бронходилатиращ ефект, много изследователи свързват с генетичния полиморфизъм на гените. Gene b ₂- Адренорецепторите са локализирани на хромозома 5q. Промяната в аминокиселинната последователност има значителен ефект върху хода на астмата и ефективността на лечението ₂- адренорецептори, по-специално движението на аминокиселини в 16 и 27 кодона. Ефектът на генния полиморфизъм не обхваща променливостта на бронхо-защитния ефект. За да бъдем честни, трябва да се отбележи, че тези данни не са потвърдени във всички работи [19–22].

б ₂- Агонисти и смъртност при пациенти с астма

Сериозни съмнения относно безопасността на инхалираните b-агонисти възникнаха през 60-те години на ХХ век, когато в редица страни, включително Англия, Австралия, Нова Зеландия, „епидемия от смъртни случаи“ избухна сред пациенти с БА [23]. В същото време беше направено предположение за връзката между симпатикомиметичната терапия и увеличаването на смъртността от БА. Причинно-следствената връзка между употребата на b-агонисти (изопротеренол) и повишената смъртност не беше установена тогава и беше почти невъзможно да се докажат от резултатите от ретроспективните проучвания. Връзката между приема на фенотерол и увеличаването на смъртността от астма в Нова Зеландия през 80-те години беше доказана, тъй като беше установено, че това лекарство е по-често предписвано в случаи на фатална астма в сравнение с добре контролирана болест. Тази връзка беше индиректно потвърдена от намаляване на смъртността, което съвпадна с премахването на широко разпространения прием на фенотерол (с общо увеличение на продажбите на други ₂агонисти). В тази връзка, резултатите от епидемиологично проучване в Канада са показателни, с цел изследване на възможната връзка между честотата на смъртните случаи и предписаните лекарства [24]. Доказано е, че увеличаването на честотата на смъртните случаи е свързано с терапия с висока доза с някое от наличните инхалирани b ₂- агонисти. Рискът от фатален изход е най-голям при използване на фенотерол, но когато се поръча в сравнение с еквивалентни дози салбутамол, нивата на смъртност не се различават значително.

В същото време, връзката между терапия с висока доза b ₂- Агонистите и увеличаването на смъртността от астма не могат да бъдат надеждно доказани, тъй като пациентите с по-тежка и слабо контролирана астма често прибягват до високи дози. ₂- Агонисти и, напротив, по-рядко - с помощта на ефективни противовъзпалителни средства. В допълнение, високи дози b ₂- Агонистите маскират признаците на нарастващо фатално обостряне на БА [16].

Вдишване с краткотрайно действие b ₂агонисти

Няма съмнение, че вдишват краткодействащи b ₂- Агонистите са лекарства на избор за ситуационен симптоматичен контрол на БА [1], както и за предотвратяване развитието на астматични симптоми на физическо натоварване (AFU). Редовната употреба на инхалирани b-агонисти може да доведе до загуба на адекватен контрол върху хода на заболяването. Така че, в едно проучване, проведено от M.R. Sears et al. в Нова Зеландия [25], бронхиална хиперреактивност, сутрешен PSV, дневни симптоми и необходимост от инхалаторни кортикостероиди при пациенти, използващи b ₂–Агонисти “при поискване”, в сравнение с пациентите, които употребяват фенотерол редовно 4 пъти дневно. В групата пациенти с редовен прием на фенотерол се наблюдава лош контрол върху симптомите на астмата, в допълнение са наблюдавани по-чести и тежки екзацербации в сравнение с групата на пациентите, използващи b t ₂- Агонистите „при поискване” за половин година. В последното се наблюдава подобрение на индексите на функцията на външното дишане, сутрин PSV, понижение в отговора на теста с бронхиален тест с метахолин. Повишена бронхиална хиперреактивност на фона на редовния прием на къси разстояния b ₂-Агонистите най-вероятно се дължат на наличието на S-енантомери в рацемичната смес на лекарството [26–27].

По отношение на салбутамол не е било възможно да се установят подобни модели, въпреки че, както и при фенотерола, редовният му прием е съпроводен с леко повишаване на бронхиалната хиперреактивност. Има някои доказателства, че редовната употреба на салбутамол е придружена от увеличаване на честотата на епизодите на AFU и увеличаване на тежестта на възпалението при PD [5].

Кратък обхват b ₂- Агонистите трябва да се използват (включително в рамките на монотерапията) само „при поискване“. Малко вероятно е обичайната препоръчителна схема на дозиране b ₂- Конистите "при поискване" могат да влошат контрола върху хода на астмата, но при използване на високи дози от лекарството влошаването на контрола става реално. Освен това, много пациенти стават особено чувствителни към агонисти в присъствието на полиморфизъм b ₂- адренорецептори, което води до по-бързо влошаване на контрола [28]. Установена е връзката между повишения риск от смърт при пациенти с астма и използването на високи дози инхалация b ₂- агонисти, отразява само тежестта на заболяването. Възможно е също така, че високи дози инхалирани b ₂- Агонистите имат вредно въздействие върху хода на ВА [16]. Пациенти, получаващи високи дози b ₂- Агонистите (повече от 1,4 аерозолни кутии на месец), разбира се, се нуждаят от ефективна противовъзпалителна терапия, включително и за да се намали дозата b ₂- Агонисти [28]. С увеличаване на нуждата от бронходилататори (по-често три пъти седмично) се посочва допълнително предписване на противовъзпалителни лекарства и при консумация на b t ₂- Агонисти повече от 3-4 пъти на ден за облекчаване на симптомите - увеличаване на дозата.

Приемане на къси разстояния b ₂- Агонистите с цел бронхозащита също са ограничени до „разумни граници” (не повече от 3-4 пъти на ден). Бронхопротективни свойства b ₂- Агонистите позволяват на много висококвалифицирани атлети, страдащи от астма, да се конкурират на международно ниво (правилата позволяват използването на къс обхват ₂- Агонисти за превенция на AFU, при условие че болестта е физически проверена. Например, 67 спортисти от AFU участваха в Олимпийските игри през 1984 г. в Лос Анджелис, от които 41 получиха медали от различни деноминации [29]. Известно е, че е орално b ₂-Агонистите допринасят за подобряване на представянето чрез увеличаване на мускулната маса, протеиновия и липиден анаболизъм и психостимулацията [30,31,32]. В едно проучване на C. Goubart et al. [33] е доказано, че ефектите от инхалацията b ₂- агонисти при здрави спортисти се ограничават само до малка бронходилатация, която обаче може да допринесе значително за подобряване на дихателната адаптация в началото на натоварването.

Продължително вдишване b ₂агонисти

В момента е налице удължено вдишване b ₂- Агонисти - формотерол и салметерол проявяват своя ефект в продължение на 12 часа с еквивалентен бронходилатиращ ефект. Въпреки това между тях има различия. На първо място, това е скоростта на формотерол (под формата на DPI), сравнима с времето на настъпване на действие на салбутамол (под формата на DAI) [34], което позволява използването на формотерол като линейка, вместо краткодействащо b t ₂- агонисти. В същото време, нежеланите ефекти при използване на формотерол са значително по-малки, отколкото при използване на салбутамол [17]. Тези лекарства могат да се използват като монотерапия при пациенти с лека астма като бронхопротектори с AFI. Когато се използва формотерол по-често 2 пъти седмично „при поискване” е необходимо да се добави към лечението с IGCC.

Трябва да се отбележи, че монотерапията е удължена b ₂- редовно не се препоръчват агонисти, тъй като все още няма надеждни доказателства за тяхното противовъзпалително, модифициращо заболяването действие [35].

Съществуват научно обосновани доказателства за осъществимостта на комбинираното използване на инхалаторни кортикостероиди и бронходилататори. Кортикостероидите повишават b експресията ₂- Рецептори и намаляване на потенциалната десенсибилизация, при продължително b ₂- Агонистите увеличават чувствителността на кортикостероидните рецептори към инхалаторните кортикостероиди [36].

Досегашните проучвания показват възможността за по-ранно назначаване на продължително вдишване b ₂- агонисти. Например, при пациенти с недостатъчен контрол на астма, докато получават 400–800 µg IGCC, допълнителното приложение на салметерол осигурява по-пълен и адекватен контрол в сравнение с увеличаване на дозата IGCC. Формотерол показва подобен ефект и в същото време спомага за намаляване на честотата на обострянията на заболяването. Тези и няколко други проучвания показват, че добавянето на продължително инхалиране b ₂- агонисти за ниско-средно-дозовата терапия с IGCC при пациенти с недостатъчен контрол на БА е еквивалентно на удвояване на дозата на стероидите [5].

Понастоящем се препоръчва продължително инхалиране b ₂- Агонисти само при пациенти, получаващи едновременно ICS. Фиксирани комбинации, като салметерол с флутиказон (Seretid) и формотерол с будезонид (Symbicort), са обещаващи. В този случай се отбелязва най-доброто съответствие, рискът от използване само на едно от лекарствата в рамките на дългосрочното лечение на заболяването е изключен.

1. Национални институти по здравеопазване, Национален институт за сърцето, белите дробове и кръвта. Доклад на експертната група 2: Насоки за диагностика и управление на астмата. Bethesda, Md: Национален институт по здравеопазване, Национален институт за сърдечни, белодробни и кръвни заболявания; Април 1997. Публикация NIH 97–4051.

2. Lawrence D.R., Benitt P.N. Клинична фармакология. В 2 тома. Москва: Медицина; 1991

3. Машковски М.Д. Drugs. Москва: Медицина; 1984

4. Покажете М. В2 - агонисти, от фармакологични свойства до ежедневна клинична практика. Международен доклад за семинара (на базата на семинар в Лондон, Великобритания 28–29 февруари, 200 г.)

5. Barnes P.J. b - Агонисти, антихолинергици и други нестероидни лекарства. В: Albert R., Spiro S., Jett J., редактори. Комплексна респираторна медицина. Великобритания: Harcourt Publishers Limited; 2001. стр.34.1–34–10

6. Актуализиране на насоките за астма при възрастни (редакция). BMJ 2001; 323: 1380-1381.

7. Jonson M. b ₂- Адренорецепторни агонисти: оптимален фармакологичен профил. В: Ролята на b ₂- Агонисти в управлението на астмата. Оксфорд: Медицинската група; 1993. p. 6-8.

8. Barnes P.J. бета-адренергични рецептори и тяхната регулация. Am J Respir Crit Care Med. 1995; 152: 838-860.

9. Kume H., Takai A., Tokuno H., Tomita T. Регулиране на Са₂+ зависима K + - канална активност в трахеалните миоцити чрез фосфорилиране. Nature 1989; 341: 152-154.

10. Anderson G.P. Дългодействащи инхалаторни бета-адренорецепторни агонисти: сравнителна фармакология на формотерол и салметерол. Действия на агенти. 1993; 43: 253-269.

11. Stiles GL, Taylor S, Lefkowitz RJ. Човешки сърдечни бета-адренергични рецептори: хетерогенност на подтип, очертана чрез директно радиолигандно свързване. Life Sci. 1983; 33: 467-473.

12. Преди JG, Cochrane GM, Raper SM, Ali C, Volans GN. Самоотравяне с перорален салбутамол. BMJ. 1981; 282: 1932.

13. Handley D. Фармакологията и токсикологията на астмата (S) -изомери на бета-агонисти. J Allergy Clin Immunol. 1999; 104: S69 - S76.

14. Джонсън М., Колман Р. Механизми на действие бета-2 -адренорецепторни агонисти. В: Bisse W., Holgate S., редакционни статии. Астма и ринит. Blackwell Science; 1995. p.1278-1308.

15. Burggsaf J., Westendorp R.G.J., в Veen J.C.C.M et al. Сърдечно-съдови странични ефекти на инхалаторния салбутамол при пациенти с хипоксични астма. Thorax 2001; 56: 567-569.

16. Van Shayck C.P., Bijl-Hoffland I.D., Closterman S.G.M. et al. Потенциален маскиращ ефект върху възприемането на dispnoea от кратко- и дългодействащи b ₂- Агонисти в астмата. ERJ 2002; 19: 240-245.

17. Van der Woude H.J., Winter T.N., Aalbers R. Намален бронходилатиращ ефект на намаляване на количеството мазнини ₂ агонисти. Thorax 2001; 56: 529-535.

18. Nelson HS. Клиничен опит с левалбутерол. J Allergy Clin Immunol. 1999; 104: S77 - S84.

19. Lipworth BJ, Hall IP, Tan S, Aziz I, Coutie W. функция на b. ₂- адренорецептори при пациенти с астма. Chest 1999; 115: 324-328.

20. Lipworth BJ, Kopelman G.H., Wheatley A.P. et al. б ₂- полиморфизъм на адренорецепторния промотор: разширени мононуклеарни клетки на кръвта. Thorax 2002; 57: 61-66.

21. Lima JJ, Thomason DB, Mohamed MH, Eberle LV, Self TH, Johnson JA. Влияние на генетичните полиморфизми на b ₂- адренергичен рецептор върху фармакодинамиката на албутерол бронходилататор. Clin Pharm Ther 1999; 65: 519-525.

22. Kotani Y, Nishimura Y, Maeda H, Yokoyama M. b ₂- Полиморфизмите на адренергичните рецептори влияят на реакцията на дихателните пътища към салбутамол в астматиците. J Asthma 1999; 36: 583-590.

23. Taylor, D.R., Sears, M.R., Cockroft D.W. Спорът за бета-агониста. Med Clin North Am 1996; 80: 719-748.

24. Spitzer WO, Suissa S, Ernst P, et al. Използването на бета-агонисти и астма. N Engl J Med 1992; 326: 501-560.

25. Sears MR, Taylor DR, Print CG, et al. Редовно лечение с инхалаторна бета-агонист при бронхиална астма. Lancet 1990; 336: 1391-1396.

26. Handley D. Фармакологията и токсикологията на астма (S) -изомери на бета-агонисти. J Allergy Clin Immunol. 1999; 104: S69 - S76.

27. Nelson HS. Клиничен опит с левалбутерол. J Allergy Clin Immunol 1999; 104: S77 - S84.

28. Liggett S.B. Полиморфизми на b ₂- адренергичен рецептор при астма. Am J Respir Cri. Care Med 1997; 156: S 156-162.

29. Voy R.O. Опитът на Олимпийския комитет в САЩ с индуциран от упражнения бронхоспазъм. Med Sci Exerc 1986; 18: 328-330.

30. Lafontan M, Berlan M, Prud'hon M. Les agonistes beta - adrenergic. Mecanismes d’action: липомобилизация и анаболизъм. Reprod Nutr Develop 1988; 28: 61-84

31. Martineau L, MA Horan, Rothwell NJ, et al. Salbutamol, a b ₂- Агонист на адренорецептора, сила на скелетните мускули при младите мъже. Clin Sci 1992; 83: 615-621.

32. Цена AH, Clissold SP. Salbutamol през 80-те години. Преоценка на клиничната му ефикасност. Наркотици 1989; 38: 77-122.

33. Goubault C, Perault M-C, Leleu et al. Ефекти на инхалиран салбутамол при упражняване на неастматични спортисти Thorax 2001; 56: 675-679.

34. Seberova E, Hartman P, Veverka J, et al. Формотерол, даден от Turbuhaler®, имаше сьомга от pMDI. Програма на Международната конференция на Американското гръдно общество; 23–28 април 1999 г.; Сан Диего, Калифорния. Резюме A637.

35. Wallin A., Sandstrom T., Soderberg M. et al. Инхалиран формотерол, будезонид и плацебо при лека астма. Am J Respir Crit Care Med. 1998; 158: 79-86.

36. Озеленяване на АР, Ind PW, Northfield M, Shaw G. Добавен е кортикостероид. Алън Hanburys Limited UK Study Group. Lancet. 1994; 334: 219-224.