БАР - недостатъчно проучени, но ефективни антихипертензивни лекарства

Търсенето на надежден антихипертензивен препарат с минимални нежелани реакции продължава няколко века. През това време бяха идентифицирани причините за повишаване на налягането, създадени бяха много групи лекарства. Всички те имат различни механизми на действие. Но най-ефективни са лекарства, които влияят на хуморалната регулация на кръвното налягане. Най-надеждните сред тях понастоящем се считат за блокери на ангиотензиновите рецептори (BAR).

Историческа информация

Една от първите групи лекарства, които влияят на хуморалната регулация на налягането, са АСЕ инхибитори. Но практиката показва, че те не са достатъчно ефективни. В крайна сметка, веществото, което повишава налягането (ангиотензин 2), се произвежда под влиянието на други ензими. В сърцето на външния си вид допринася за ензима chymaza. Съответно е било необходимо да се намери лекарство, което да блокира производството на ангиотензин 2 във всички органи или да бъде негов антагонист.

През 1971 г. е създаден първият пептиден медикамент - саралазин. По своята структура, тя е подобна на ангиотензин 2. Следователно тя се свързва с ангиотензиновите рецептори (AT), но не повишава налягането. Лекарството работи най-добре с увеличено количество ренин. А при феохромоцитом се отделя голямо количество адреналин под въздействието на саралазин. Въпреки че това лекарство е ефективен антихипертензивен агент, той има много недостатъци:

• Синтезът на Saralazine е времеемко, скъп процес.
• В тялото тя се унищожава незабавно от пептидазите, действа само 6-8 минути.
• Лекарството трябва да се прилага интравенозно, чрез капково.

Следователно тя не е широко разпространена. Използва се за лечение на хипертонична криза.

Търсенето на по-ефективно, продължително действащо лекарство продължава. През 1988 г. е създаден първият непептиден BAR, лосартан. Тя започна да се използва широко през 1993 година.

По-късно беше установено, че блокерите на ангиотензин рецептори са ефективни за лечението на хипертония, дори при такива съпътстващи заболявания като:

• диабет тип 2;
• нефропатия;
• хронична сърдечна недостатъчност.

Повечето от лекарствата в тази група имат краткотраен ефект, но сега са създадени различни БАР, които осигуряват дългосрочно намаляване на налягането.

Защо и как БАР понижава кръвното налягане

Функцията за регулиране на кръвното налягане се извършва от ангиотензин 2 полипептид, BAR е неговите конкуренти. Те се свързват с АТ рецепторите, но за разлика от ангиотензин 2, те не причиняват:

• вазоконстрикторно действие;
• освобождаване на норепинефрин, адреналин;
• задържане на натрий и вода;
• увеличава обема на циркулиращата кръв.

Блокерите на ангиотензин рецепторите не само понижават кръвното налягане. Те, както и АСЕ инхибитори:

• подобряване на бъбречната функция при диабетна нефропатия;
• намаляват хипертрофията на лявата камера;
• подобряване на кръвообращението при хронична сърдечна недостатъчност.

Също така BAR се използва за предотвратяване на атеросклероза, структурни промени в сърцето и бъбречните тъкани.

Създадени са много БАР и само лекар може да избере кой наркотик е по-добър. В крайна сметка, те се различават не само по своята структура.

Ангиотензин рецепторните блокери могат да бъдат активни форми на лекарства и пролекарства. Например валсартан, телмисартан, епросартан имат фармакологична активност. Кандесартан се активира след метаболитни трансформации.

Също BAR може да има активни метаболити. Те имат:

Активните метаболити на тези лекарства са по-силни и траят много по-дълго от самите лекарства. Например, активният метаболит на лосартан действа 10-40 пъти по-ефективно.

Също така BAR се различават по механизма за свързване на рецепторите:

• конкурентни антагонисти (лосартан, епросортан) се свързват обратимо с рецепторите;
• неконкурентни антагонисти (валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан).

В момента се провеждат клинични проучвания за това как точно BAR влияе на рецепторите.

Важно е да знаете! В момента изследването на БАР едва е започнало и ще приключи не по-рано от 4 години. Но вече е известно, че те не могат да се приемат по време на бременност, двустранна стеноза на бъбречните артерии, хиперкалиемия.

Характеристики на използването на бара

За разлика от саралазина, новите лекарства имат по-дълъг ефект, могат да се приемат под формата на таблетки. Съвременните блокери на ангиотензин рецепторите се свързват добре с плазмените протеини. Минималната продължителност на отстраняването им от тялото е 9 часа.

Те могат да се приемат независимо от храната. Най-голямо количество от лекарството в кръвта се достига след 2 часа, като при постоянна употреба стационарната концентрация се установява в рамките на една седмица.

BAR се използва и за лечение на хипертония, ако ACE инхибиторите са противопоказани. Дозата зависи от вида на избраното лекарство и индивидуалните характеристики на пациента.

Препоръчвайте BAR с повишено внимание, тъй като в момента изследванията продължават и всички странични ефекти не са идентифицирани. Най-често предписваните:

• валсартан;
• ирбесартан;
• кандесартан;
• лозартан
• телмисартан;
• епосартан.

Въпреки че всички тези лекарства са блокери на ангиотензин 2, техният ефект е малко по-различен. Правилно изберете най-ефективното лекарство, в зависимост от индивидуалните характеристики на пациента може да бъде само лекар.

валсартан

Той се предписва за лечение на хипертония. Той блокира само AT-1 рецепторите, които са отговорни за привеждане на съдовата стена в тонус. След еднократно приложение ефектът се появява след 2 часа, като дозата се предписва от лекаря в зависимост от индивидуалните особености на пациента, тъй като в някои случаи лекарството може да навреди.

1. Преди употреба, корекция на нарушения на водно-солевия метаболизъм е задължителна. При хипонатриемия, употребата на диуретици валсартан може да причини персистираща хипотония.
2. При пациенти с реноваскуларна хипертония е необходимо да се контролират нивата на серумния креатинин и урея.
3. Тъй като лекарството се екскретира главно в жлъчката, не се препоръчва за обструкция на жлъчните пътища.
4. Валсартан може да предизвика кашлица, диария, оток, нарушения на съня и намалено либидо. С неговата употреба значително се увеличава рискът от вирусни инфекции.
5. Докато приемате лекарството се препоръчва да бъдете внимателни при извършване на потенциално опасна работа, шофиране на автомобил.

Поради недостатъчни познания, валсартан не се предписва на бременни или кърмещи деца. Използвайте с повишено внимание с други лекарства.

ирбесартан

Понижава концентрацията на алдостерон, премахва вазоконстрикторния ефект на ангиотензин 2, намалява натоварването на сърцето. Но това не потиска киназата, която разрушава брадикина. Максималният ефект на лекарството е 3 часа след приложението. С прекратяване на терапевтичния курс на кръвното налягане постепенно се връща към първоначалната си стойност. За разлика от повечето БАР, ирбесартан не повлиява липидния метаболизъм и следователно не предотвратява развитието на атеросклероза.

Лекарството трябва да се приема ежедневно по едно и също време. Ако пропуснете приемането, тогава следващият път дозата не може да се удвои.

Ирбесартан може да причини:

За разлика от валсартан, той може да се комбинира с диуретици.

кандесартан

Лекарството разширява кръвоносните съдове, намалява сърдечната дейност и тонуса на съдовата стена, подобрява бъбречния кръвоток, ускорява отделянето на вода и соли. Антихипертензивният ефект се проявява постепенно и продължава един ден. Дозата се избира индивидуално в зависимост от различни фактори.

1. При тежка бъбречна недостатъчност лечението започва с ниски дози.
2. В случай на чернодробни заболявания, лекарството се препоръчва да се приема с повишено внимание, тъй като метаболитът, който се образува в черния дроб от пролекарството, е най-активен.
3. Не е желателно комбинирането на кандесартан с диуретици, може да се развие персистираща хипотония.

Лекарството не се препоръчва на бременни жени, кърмачки и деца поради недостатъчните си познания. Абсолютно противопоказание за използването на нарушение на бъбреците и черния дроб.

Лосартан калий

В допълнение към факта, че този BAR ефективно понижава кръвното налягане, той увеличава отделянето на вода и натрий от тялото, понижава концентрацията на пикочна киселина в кръвта. За да се постигне положителен ефект при лечение на хипертония, се препоръчва дълъг курс на лечение за най-малко 3 седмици. Дозата се избира индивидуално и зависи от няколко фактора:

1. Наличието на съпътстващи заболявания. Когато чернодробна, бъбречна недостатъчност предпише минимална сума.
2. При комбинираното лечение на лосартан с диуретици, дневната доза не трябва да надвишава 25 mg.
3. Ако се появят нежелани реакции (замаяност, хипотония), количеството на лекарството не се намалява, тъй като те имат слаб и променлив характер.

Въпреки че лекарството няма изразени нежелани реакции и противопоказания, не се препоръчва по време на бременност, кърмене, деца. Оптималната доза се избира от лекаря.

телмисартан

Един от най-мощните БАР. Той е в състояние да измести ангиотензин 2 от свързване към АТ1 рецептори, но не показва афинитет към други АТ рецептори. Дозата се предписва индивидуално, тъй като в някои случаи дори малко количество от лекарството е достатъчно, за да предизвика хипотония. За разлика от лосартан и кандесартан, дозата не се променя, когато бъбреците са нарушени.

Не препоръчвайте телмисартан:

• пациенти с първичен алдостеронизъм;
• с тежка чернодробна и бъбречна функция;
• бременни, кърмещи деца и юноши.

Телмисартан може да предизвика диария, диспепсия и ангиоедем. Употребата на лекарството провокира развитието на инфекциозни заболявания. Може да има болка в долната част на гърба, мускулите.

Важно е да знаете! Максималният антихипертензивен ефект се постига не по-рано от един месец след началото на лечението. Поради това не е възможно да се увеличи дозата на телмисартан, ако лечението не е ефективно през първите седмици.

епосартан

При здрави хора епросарт инхибира действието на ангиотензин 2 върху кръвното налягане, бъбречния кръвен поток и секрецията на алдостерон. В случай на артериална хипертония, той осигурява постоянен и лек хипотензивен ефект, който продължава през целия ден. След приемане на първата доза не се появява ортостатична хипотония (понижаване на налягането при промяна на позицията на тялото). Внезапното прекратяване на приема не е съпроводено с тежка хипертония. Епросартан няма ефект върху сърдечната честота, нивата на кръвната захар. Следователно, няма особено клинично значение за лечението на хипертония при захарен диабет, тахикардия.

Епросартан е ефективен за лечение на първична хипертония. Препоръчва се за бъбречна недостатъчност с различна тежест.

Когато се използват, могат да се появят странични реакции:

• виене на свят;
• диария;
• ринит;
• главоболие;
• кашлица;
• задух;
• болка в гърдите.

Тези нежелани реакции са краткотрайни, не се изисква допълнително лечение или лекарството се отнема.

Епросартан не се препоръчва при бременни жени, деца с първичен хипер алдостеронизъм, със стеноза на бъбречната артерия.

Важно е да запомните! Действието BAR все още се изучава. Ето защо, те не се препоръчват за бременни деца, в комбинация с други лекарства. Установените странични ефекти са незначителни, но само лекар може да предпише терапевтичен курс, тъй като дозировката и продължителността на лечението зависи от различни фактори, включително от механизма на действие на лекарствата, свързани с БАР.

Фармакологична група - Ангиотензин II рецепторни антагонисти (AT₁-подтип)

Подгрупите се изключват. се даде възможност на

описание

Ангиотензин II рецепторни антагонисти или AT блокери₁-рецептори - една от новите групи антихипертензивни лекарства. Той комбинира лекарства, които модулират функционирането на системата ренин-ангиотензин-алдостерон (RAAS) чрез взаимодействие с ангиотензинови рецептори.

RAAS играе важна роля в регулирането на кръвното налягане, патогенезата на артериалната хипертония и хроничната сърдечна недостатъчност (CHF), както и редица други заболявания. Ангиотензини (от ангио-съдови и tensio-tension) - пептиди, образувани в организма от ангиотензиноген, който е гликопротеин (алфа₂-глобулин) на кръвната плазма, синтезирана в черния дроб. Под влиянието на ренин (ензим, образуван в юкстагломеруларния апарат на бъбреците), ангиотензиногенен полипептид, който не притежава пресорна активност, се хидролизира до образуване на ангиотензин I, биологично неактивен декапептид, който лесно претърпява допълнителни трансформации. Под действието на ангиотензин-конвертиращ ензим (АСЕ), образуван в белите дробове, ангиотензин I се превръща в октапептид - ангиотензин II, който е високо активен ендогенен пресорен препарат.

Ангиотензин II е главният ефекторен пептид на RAAS. Той има силен вазоконстриктор, повишава кръглата фокална точка, причинява бързо повишаване на кръвното налягане. Освен това, той стимулира секрецията на алдостерон, а във високи концентрации увеличава секрецията на антидиуретичен хормон (повишена реабсорбция на натрий и вода, хиперволемия) и предизвиква симпатично активиране. Всички тези ефекти допринасят за развитието на хипертония.

Ангиотензин II бързо се метаболизира (полуживотът е 12 минути) с участието на аминопептидаза А с образуването на ангиотензин III и по-нататък под влиянието на аминопептидаза N-ангиотензин IV, която има биологична активност. Ангиотензин III стимулира производството на алдостерон от надбъбречните жлези, има положителна инотропна активност. Счита се, че ангиотензин IV участва в регулирането на хемостазата.

Известно е, че в допълнение към системния кръвен поток на RAAS, чието активиране води до краткосрочни ефекти (включително такива като вазоконстрикция, повишено кръвно налягане, секреция на алдостерон), има локални (тъканни) RAAS в различни органи и тъкани, включително в сърцето, бъбреците, мозъка, кръвоносните съдове. Повишената активност на тъканните RAAS причинява дългосрочни ефекти на ангиотензин II, които проявяват структурни и функционални промени в прицелните органи и водят до развитие на такива патологични процеси като миокардна хипертрофия, миофиброза, атеросклеротично съдово увреждане, увреждане на бъбреците и др.

Понастоящем е показано, че при хора, в допълнение към ACE-зависимия път на превръщане на ангиотензин I в ангиотензин II, съществуват алтернативни начини - с участието на химази, катепсин G, тонин и други серинови протеази. Химазите или химотрипсиноподобните протеази са гликопротеини с молекулно тегло около 30 000. Химазите имат висока специфичност по отношение на ангиотензин I. В различни органи и тъкани преобладават или АСЕ-зависими, или алтернативни начини за образуване на ангиотензин II. Така, сърдечна серинова протеаза, нейната ДНК и иРНК се откриват в човешката миокардна тъкан. В същото време, най-голямото количество от този ензим се съдържа в миокарда на лявата камера, където пътеката на химазата е повече от 80%. Хиамаза-зависимото образуване на ангиотензин II е преобладаващо в миокардния интерстициум, адвентицията и съдовата среда, докато АСЕ-зависимата - в кръвната плазма.

Ангиотензин II може също да се образува директно от ангиотензиноген чрез реакции, катализирани от плазминогенен тъканен активатор, тонин, катепсин G и др.

Смята се, че активирането на алтернативни пътища за образуване на ангиотензин II играе голяма роля в процесите на сърдечносъдово ремоделиране.

Физиологичните ефекти на ангиотензин II, подобно на други биологично активни ангиотензини, се реализират на клетъчно ниво чрез специфични ангиотензинови рецептори.

Към днешна дата е установено съществуването на няколко подтипа ангиотензинови рецептори: АТ₁, AT₂, AT₃ и AT₄ и други

При хора са идентифицирани и най-напълно проучени два подтипа на мембранно-свързани, G-протеин-свързани ангиотензин II рецептори - AT подтипове.₁ и AT₂.

AT₁-рецепторите са локализирани в различни органи и тъкани, главно в гладките мускули на кръвоносните съдове, сърцето, черния дроб, надбъбречната кора, бъбреците, белите дробове, в някои области на мозъка.

Повечето от физиологичните ефекти на ангиотензин II, включително нежеланите ефекти, се медиират от антитела.₁-рецептори:

- артериална вазоконстрикция, включително вазоконстрикция на бъбречни гломерулни артериоли (особено тези, които са изходящи), увеличаване на хидравличното налягане в бъбречните гломерули,

- повишена реабсорбция на натрий в проксималните бъбречни тубули,

- секреция на алдостерон от надбъбречната кора,

- секреция на вазопресин, ендотелин-1,

- повишено освобождаване на норепинефрин от симпатиковите нервни окончания, активиране на симпатико-надбъбречната система,

- пролиферация на васкуларни гладкомускулни клетки, хиперплазия на интимата, хипертрофия на кардиомиоцитите, стимулиране на съдови и сърдечни ремоделиращи процеси.

При хипертония на фона на прекомерно активиране на RAAS, AT медиирана₁-Влиянието на ангиотензин II директно или индиректно допринася за повишаване на кръвното налягане. В допълнение, стимулирането на тези рецептори е придружено от увреждащия ефект на ангиотензин II върху сърдечно-съдовата система, включително развитието на миокардна хипертрофия, удебеляване на артериалните стени и др.

Ефекти на ангиотензин II, медиирани от антитела₂-са открити едва през последните години.

Голям брой AT₂-рецептори, открити в тъканите на плода (включително в мозъка). В постнаталния период количеството AT₂-рецепторите в човешките тъкани са намалени. Експериментални изследвания, по-специално при мишки, в които генът, кодиращ AT, е разрушен₂-рецепторите предполагат тяхното участие в процесите на растеж и съзряване, включително пролиферация и диференциация на клетките, развитие на ембрионални тъкани и формиране на изследователско поведение.

AT₂-рецепторите се намират в сърцето, кръвоносните съдове, надбъбречните жлези, бъбреците, някои области на мозъка, репродуктивните органи, включително в матката, атрезирани фоликули на яйчниците, както и при кожни рани. Показано е, че броят на AT₂-рецепторите могат да се увеличат с увреждане на тъканите (включително кръвоносни съдове), миокарден инфаркт, сърдечна недостатъчност. Счита се, че тези рецептори могат да бъдат включени в процесите на регенерация на тъкани и програмирана клетъчна смърт (апоптоза).

Последните проучвания показват, че сърдечносъдовите ефекти на ангиотензин II, медиирани от АТ₂-рецептори, обратния ефект, причинен от възбуждането на₁-и са относително леки. AT стимулация₂-рецептори е придружен от вазодилатация, включително инхибиране на клетъчния растеж потискане на клетъчната пролиферация (ендотелни и гладкомускулни клетки на васкуларната стена, фибробласти и др.), инхибиране на кардиомиоцитна хипертрофия.

Физиологичната роля на ангиотензин II рецепторите от втория тип (AT₂) при хората и тяхната връзка с кардиоваскуларната хомеостаза в момента не е напълно изяснена.

Синтезирани са високоселективни АТ антагонисти₂-рецептори (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), които се използват в експериментални изследвания на RAAS.

Други ангиотензинови рецептори и тяхната роля при хората и животните са слабо разбрани.

АТ подтипове бяха изолирани от клетъчна култура на плъши мезаний₁-рецептори - AT_1а и AT_1б, Различни афинитети към пептидни агонисти на ангиотензин II (при хора, тези подтипове не са намерени). АТ се изолира от плацентата на плъх._1в-рецепторния подтип, чиято физиологична роля все още не е ясна.

AT₃-рецепторите с афинитет към ангиотензин II се откриват върху мембраните на невроните, тяхната функция е неизвестна. AT₄-рецептори, открити върху ендотелни клетки. Взаимодействайки с тези рецептори, ангиотензин IV стимулира освобождаването на инхибитор от 1-ви тип плазминоген от ендотелиума. AT₄-рецептори също бяха открити върху невронни мембрани, вкл. в хипоталамуса, вероятно в мозъка, те опосредстват когнитивните функции. Tropic to AT₄-В допълнение към ангиотензин IV, ангиотензин III също има рецептори.

Дългосрочните проучвания на RAAS не само разкриха важността на тази система в регулацията на хомеостазата, в развитието на сърдечно-съдовата патология, но и върху влиянието върху функциите на целевите органи, сред които сърцето, кръвоносните съдове, бъбреците и мозъка са най-важни, но също така са довели до създаването на лекарства, целенасочено действайки върху отделните връзки на RAAS.

Научната основа за създаването на лекарства, действащи чрез блокиране на ангиотензиновите рецептори, е изследването на инхибитори на ангиотензин II. Експерименталните изследвания показват, че ангиотензин II антагонисти, способни да блокират неговото образуване или действие и по този начин да намалят активността на RAAS, са инхибитори на ангиотензиногенната формация, инхибитори на синтеза на ренини, инхибитори на АСЕ или активност на ангиотензин, включително синтетични непептидни съединения, специфични блокиращи антитела₁-рецептори и т.н.

Първият блокер на ангиотензин II рецепторите, въведен в терапевтичната практика през 1971 г., е саралазин, пептидно съединение, сходно по структура с ангиотензин II. Саралазин блокира пресорното действие на ангиотензин II и понижава тонуса на периферните съдове, намалява плазмения алдостерон, понижава кръвното налягане. Въпреки това, от средата на 70-те години. опит със саралазин показва, че притежава свойствата на частичен агонист и в някои случаи дава лошо предсказуем ефект (под формата на прекомерна хипотония или хипертония). В същото време, добър хипотензивен ефект се проявява при състояния, свързани с високо ниво на ренин, докато на фона на ниско ниво на ангиотензин II или с бързо инжектиране, кръвното налягане се повишава. Поради наличието на агонистични свойства, както и поради сложността на синтеза и необходимостта от парентерално приложение, Saralazine не получава широко практическо приложение.

В началото на 90-те години се синтезира първият непептиден селективен АТ антагонист.₁-ефективен, когато се приема орално - лосартан, който е получил практическо приложение като антихипертензивно средство.

Понастоящем се използват няколко синтетични непептидни селективни антитела или се провеждат клинични изпитвания в световната медицинска практика.₁-блокери - валсартан, ирбесартан, кандесартан, лосартан, телмисартан, епросартан, олмесартан медоксомил, азилсартан медоксомил, золарсартан, тазосартан (золарсартан и тазосартан не са регистрирани в Русия).

Има няколко класификации на ангиотензин II рецепторни антагонисти: по химична структура, фармакокинетични характеристики, механизъм на свързване с рецептор и др.

Съгласно химическата структура на непептидните блокери АТ₁-рецепторите могат да бъдат разделени на 3 основни групи:

- бифенил тетразолови производни: лозартан, ирбесартан, кандесартан, валсартан, тазосартан;

- бифенилни нетразолови съединения - телмисартан;

- Не-бифенил-неттразолови съединения - епросартан.

Според наличието на фармакологична активност, AT блокерите₁-Рецепторите са разделени на активни дозирани форми и пролекарства. Така валсартан, ирбесартан, телмисартан, епросартан притежават фармакологична активност, докато кандесартан цилексетил става активен само след метаболитни трансформации в черния дроб.

В допълнение, AT₁-блокерите се различават в зависимост от наличието или отсъствието на активни метаболити. Активни метаболити са налични в лозартан и тазосартан. Например, активният метаболит на лосартан - EXP-3174 има по-силен и по-дълготраен ефект от лосартан (по фармакологична активност, EXP-3174 превишава лозартан с 10-40 пъти).

Съгласно рецепторния свързващ механизъм, AT блокерите₁-рецептори (както и техните активни метаболити) се разделят на конкурентни и неконкурентни ангиотензин II антагонисти. Така, лосартан и епросартан са обратимо свързани с АТ.₁-рецептори и са конкурентни антагонисти (т.е., при определени условия, например, с повишени нива на ангиотензин II в отговор на намаляване на ВСС, могат да бъдат изместени от местата на свързване), докато валсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан и активният метаболит на лосартан EXP -3174 действат като неконкурентни антагонисти и се свързват към рецепторите необратимо.

Фармакологичният ефект на тази група лекарства се дължи на елиминирането на сърдечносъдовите ефекти на ангиотензин II, вкл. вазопресорна.

Счита се, че антихипертензивният ефект и други фармакологични ефекти на ангиотензин II рецепторни антагонисти се реализират по няколко начина (един директен и няколко медиирани).

Основният механизъм на действие на лекарствата от тази група е свързан с блокадата на АТ₁-рецептори. Всички те са силно селективни антагонисти на АТ₁-рецептори. Показано е, че техният афинитет към АТ₁- превишава тази на AT₂-хиляди пъти до рецептори: за лосартан и епросартан повече от 1 хиляда пъти, телмисартан - повече от 3 хиляди, ирбесартан - 8,5 хиляди, активен метаболит на лосартан EXP - 3174 и кандесартан - 12 хиляди, олмесартан - 12, 5 000, валсартан - 20 хиляди пъти.

AT блокада₁-рецепторите предотвратяват развитието на ефектите на ангиотензин II, медиирани от тези рецептори, което предотвратява неблагоприятния ефект на ангиотензин II върху съдовия тонус и е придружен от намаляване на повишеното кръвно налягане. Продължителната употреба на тези лекарства води до отслабване на пролиферативните ефекти на ангиотензин II по отношение на клетките на съдовия гладък мускул, мезангиалните клетки, фибробластите, намаляването на хипертрофията на кардиомиоцитите и др.

Известно е, че AT₁-рецепторите на юкстагломеруларния апарат на бъбреците участват в регулирането на освобождаването на ренин (съгласно принципа на отрицателната обратна връзка). AT блокада₁-рецептор причинява компенсаторно увеличение на активността на ренина, повишено производство на ангиотензин I, ангиотензин II и др.

В условия на високо съдържание на ангиотензин II на фона на АТ блокада₁-рецепторите проявяват защитните свойства на този пептид, реализиран чрез стимулиране на АТ₂-рецептори и експресирани във вазодилатация, забавяне на пролиферативните процеси и др.

В допълнение, на фона на повишено ниво на ангиотензини I и II, се образува ангиотензин- (1-7). Ангиотензин- (1-7) се образува от ангиотензин I под действието на неутрална ендопептидаза и от ангиотензин II под действието на пролил ендопептидаза и е друг RAAS ефекторен пептид, който има съдоразширяващ и натриуретичен ефект. Ефектите на ангиотензин- (1-7) се медиират чрез т.нар_х рецептори.

Последните проучвания на ендотелната дисфункция в артериалната хипертония предполагат, че сърдечносъдовите ефекти на блокерите на ангиотензин рецептори могат също да бъдат свързани с модулиране на ендотелиума и ефекти върху производството на азотен оксид (NO). Получените експериментални данни и резултатите от отделните клинични проучвания са по-скоро противоречиви. Може би на фона на блокадата на АТ₁-Рецептори, повишават ендотел-зависимия синтез и освобождаването на азотен оксид, което допринася за вазодилатацията, намалява тромбоцитната агрегация и намалява клетъчната пролиферация.

Така специфичната блокада на АТ₁-рецептор ви позволява да осигурите изразен антихипертензивен и органозащитен ефект. Срещу блокадата на AT₁-рецепторите се инхибират от неблагоприятните ефекти на ангиотензин II (и ангиотензин III, който има афинитет към ангиотензин II рецептори) върху сърдечно-съдовата система и вероятно се проявява неговия защитен ефект (чрез стимулиране на АТ).₂-също така развива ефекта на ангиотензин- (1-7) чрез стимулиране на АТ_х-рецептори. Всички тези ефекти допринасят за вазодилатацията и отслабването на пролиферативния ефект на ангиотензин II по отношение на васкуларните и сърдечните клетки.

AT антагонисти₁-рецепторите могат да проникнат през кръвно-мозъчната бариера и да инхибират активността на медиаторните процеси в симпатиковата нервна система. Блокиране на пресинаптичен АТ₁-рецептори на симпатикови неврони в централната нервна система, те инхибират освобождаването на норепинефрин и намаляват стимулирането на адренергичните рецептори на съдовия гладък мускул, което води до вазодилатация. Експерименталните изследвания показват, че този допълнителен механизъм на вазодилатиращото действие е по-характерен за епросартан. Данните за ефекта на лосартан, ирбесартан, валсартан и други върху симпатиковата нервна система (която се проявява при дози, надвишаващи терапевтичните) са много противоречиви.

Всички AT рецепторни блокери₁ действа постепенно, антихипертензивният ефект се развива плавно, в рамките на няколко часа след еднократна доза и продължава до 24 часа.При редовна употреба, изразен терапевтичен ефект обикновено се постига за 2-4 седмици (до 6 седмици) от лечението.

Характеристиките на фармакокинетиката на тази група лекарства правят употребата им удобна за пациентите. Тези лекарства могат да се приемат независимо от храненето. Една единична доза е достатъчна, за да се осигури добър антихипертензивен ефект през деня. Те са еднакво ефективни при пациенти с различен пол и възраст, включително пациенти на възраст над 65 години.

Клиничните проучвания показват, че всички блокери на ангиотензин рецепторите имат висок антихипертензивен и изразен орган-протективен ефект, добра поносимост. Това позволява използването им, наред с други антихипертензивни лекарства, за лечение на пациенти със сърдечно-съдова патология.

Основната индикация за клиничното използване на блокери на ангиотензин II рецептори е лечението на хипертония с различна тежест. Възможна е монотерапия (с лека артериална хипертония) или в комбинация с други антихипертензивни средства (с умерени и тежки форми).

Понастоящем, съгласно препоръките на СЗО / МОГ (Международно общество за хипертония), предпочитание се дава на комбинирана терапия. Най-рационалната за ангиотензин II рецепторните антагонисти е тяхната комбинация с тиазидни диуретици. Добавянето на диуретик в ниски дози (например 12,5 mg хидрохлоротиазид) подобрява ефективността на терапията, което се потвърждава от резултатите от рандомизирани мултицентрови проучвания. Създаден препарати, които включват комбинацията - Gizaar (лозартан + хидрохлоротиазид), Ko Diovan (валсартан + хидрохлоротиазид) Koaprovel (ирбесартан + хидрохлоротиазид), Atacand Plus (Candesartan + хидрохлоротиазид) Mikardis Plus (телмисартан + хидрохлоротиазид), и т.н.,

Редица многоцентрови проучвания (ELITE, ELITE II, Val-HeFT и др.) Показват ефективността на използването на някои АТ антагонисти.₁-рецептори за CHF. Резултатите от тези проучвания са двусмислени, но като цяло те показват висока ефективност и по-добра поносимост (в сравнение с АСЕ инхибиторите).

Резултатите от експериментални и клинични проучвания показват, че AT рецепторните блокери₁-подтипове не само предотвратяват процесите на сърдечносъдово ремоделиране, но и причиняват обратното развитие на левокамерната хипертрофия (LVH). По-специално, беше показано, че при продължителна терапия с лосартан, пациентите показват тенденция към намаляване на размера на лявата камера при систола и диастола, увеличаване на контрактилитета на миокарда. Наблюдавана е регресия на LVH при продължителна употреба на валсартан и епросартан при пациенти с артериална хипертония. Някои рецепторни блокери на AT подтип₁ Установена е способността за подобряване на бъбречната функция, вкл. с диабетна нефропатия, както и показатели за централна хемодинамика в CHF. Досега клиничните наблюдения относно ефекта на тези агенти върху целевите органи са малко, но изследванията в тази област продължават активно.

Противопоказания за употребата на ангиотензинови блокери AT₁-рецепторите са индивидуална свръхчувствителност, бременност, кърмене.

Данните, получени при експерименти върху животни, показват, че агенти, които имат пряк ефект върху RAAS, могат да причинят увреждане на плода, смърт на плода и новороденото. Особено опасно е въздействието върху плода през II и III триместър на бременността, защото възможно развитие на хипотония, хипоплазия на черепа, анурия, бъбречна недостатъчност и смърт в плода. Преки индикации за развитието на такива дефекти, когато приемате АТ блокери₁-рецепторите отсъстват, обаче, средствата от тази група не трябва да се използват по време на бременност, а когато се открие бременност по време на лечението, те трябва да бъдат преустановени.

Няма информация за способността на АТ блокерите₁-рецепторите влизат в кърмата на жените. Въпреки това, при експерименти с животни беше установено, че те проникват в млякото на кърмещи плъхове (в млякото на плъхове се откриват значителни концентрации не само на самите вещества, но и на техните активни метаболити). В тази връзка, AT блокерите₁-рецепторите не се използват при кърмещи жени и ако е необходимо, терапията за майката спира кърменето.

Трябва да се въздържате от употребата на тези лекарства в педиатричната практика, тъй като безопасността и ефикасността на употребата им при деца не са определени.

За терапия с АТ антагонисти₁ Ангиотензиновите рецептори имат редица ограничения. Трябва да се подхожда с повишено внимание при пациенти с понижен BCC и / или хипонатриемия (с диуретично лечение, ограничаване на приема на сол с диета, диария, повръщане), както и при пациенти на хемодиализа, защото възможно развитие на симптоматична хипотония. Необходима е оценка на съотношението риск / полза при пациенти с реноваскуларна хипертония, причинена от двустранна стеноза на бъбречната артерия или стеноза на бъбречна артерия на един бъбрек, тъй като прекомерното инхибиране на RAAS в тези случаи повишава риска от тежка хипотония и бъбречна недостатъчност. Трябва да се внимава при аортна или митрална стеноза, обструктивна хипертрофична кардиомиопатия. На фона на нарушена бъбречна функция е необходимо да се наблюдават нивата на калий и серумния креатинин. Не се препоръчва при пациенти с първичен хипералдостеронизъм, защото в този случай, лекарствата, потискащи РААС, са неефективни. Няма достатъчно данни за употребата при пациенти с тежко чернодробно заболяване (например при цироза).

Страничните ефекти от приемането на ангиотензин II рецепторни антагонисти, които са докладвани досега, обикновено са слабо изразени, преходни по характер и рядко представляват основание за прекратяване на терапията. Кумулативната честота на нежеланите реакции е сравнима с плацебо, както е потвърдено от резултатите от плацебо-контролирани проучвания. Най-честите нежелани реакции са главоболие, световъртеж, обща слабост и др. Антагонистите на ангиотензин рецепторите не оказват пряко влияние върху метаболизма на брадикинина, субстанция Р, други пептиди и следователно не предизвикват суха кашлица, която често се появява при лечението на АСЕ инхибитори.

Когато приемате лекарства от тази група, няма ефект от хипотонията на първата доза, която възниква, когато приемате АСЕ инхибитори, а внезапното отменяне не е съпроводено с развитие на рикошетна хипертония.

Резултатите от мултицентрови плацебо-контролирани проучвания показват висока ефикасност и добра поносимост на АТ антагонисти.₁-ангиотензин II рецептори. Въпреки това, докато тяхната употреба е ограничена от липсата на данни за дългосрочните последици от прилагането. Според експерти на СЗО / МОГ, тяхната употреба за лечение на артериална хипертония е препоръчителна в случай на непоносимост към АСЕ инхибитори, по-специално, ако е показана анамнеза за кашлица, причинена от АСЕ инхибитори.

В момента се провеждат множество клинични проучвания, включително и мултицентър, посветен на изследването на ефективността и безопасността на употребата на ангиотензин II рецепторни антагонисти, тяхното въздействие върху смъртността, продължителността и качеството на живот на пациентите и в сравнение с антихипертензивни и други лекарства за лечение на хипертония, хронична сърдечна недостатъчност, атеросклероза и др.

Ангиотензин рецепторни блокери

Ренин-ангиотензиновата система (РАН) е от изключителна важност за регулирането на много параметри на сърдечно-съдовата система и бъбречната функция, включително поддържането на кръвното налягане (АТ). Повече от стогодишен опит в изучаването на това, очевидно, един от основните хормонални системи при хората, даде възможност да се определят основните терапевтични цели, въздействието върху които отваря нови възможности за предотвратяване или значително забавяне на развитието на редица патологични процеси [1]. Последният напредък в лечението на пациенти с хронична сърдечна недостатъчност (ХСН), артериална хипертония (АХ) и, най-важното, реални непосредствени перспективи за предотвратяване на много сърдечносъдови заболявания, предимно атеросклероза, са свързани с експозиция на АСД. Следователно не е случайно, че понастоящем най-активните изследвания в областта на сърдечно-съдовата патология се провеждат в изследването на различни компоненти на ASD, и тази посока се оказа най-плодотворна от гледна точка на създаването на нови групи лекарства, за първи път целенасочено, а не заради случайни находки [2].

Системни (циркулиращи) RAS

Какви са основните резултати от изследването на PAC от гледна точка на клинициста? Ключовата роля в тази система принадлежи на ангиотензин II (AII). Ангиотензин II действа като мощен вазоконстриктивен хормон, едновременно чрез стимулиране на освобождаването на други хормони, което увеличава реабсорбцията на натрий и вода, симпатиковата и надбъбречната активност и регулира не само функционалните, но и структурните промени в миокардната и съдовата тъкан (фиг. 1).

Ангиотензин II се образува от неговия прекурсор ангиотензин I (AI), под влиянието на активността на ангиотензин-конвертиращия ензим (АСЕ). Подобна активност на АСЕ, въпреки че се открива главно в ендотелиума на белодробните съдове в ранните стадии на изследване на ASD, също се открива в ендотелиума на съдовете на други басейни и в други органи и тъкани, включително миокарда.

Класически, AII се счита за системен или циркулиращ хормон, предшественикът на който AI се произвежда от ангиотензиноген под влиянието на ренин, принадлежащ към класа протеази.

Подобни идеи за PAC са станали основа за създаването на един от най-популярните класове лекарства в момента - АСЕ инхибитори. Последващите проучвания, включително проучването на ефектите на АСЕ инхибиторите, разкриха нови аспекти на функционирането на АПК.

Локално (тъканно) RAS

Неотдавна бяха получени безспорни доказателства, че различни тъкани и органи имат свой собствен местен или тъкан PACS [3]. Използвайки имунохистохимични методи, всички компоненти на ASD, а именно ангиотензиноген, ренин, АСЕ, AI и AII, са открити в органите, участващи в регулирането на сърдечно-бъбречната хомеостаза: бъбреците, надбъбречните жлези, мозъка, сърцето и кръвоносните съдове. По този начин днес ASD се разглежда като двукомпонентна система - циркулираща и тъканна. Тяхната цел е различна. Ако циркулиращият РАС регулира краткосрочните (мигновени) ефекти на сърдечносъдовата хомеостаза (вазоконстрикция, повишено кръвно налягане, освобождаване на алдостерон), тогава тъканните РАС "контролират" съдовия тонус чрез такива дългодействащи механизми като клетъчния растеж и състоянието на органа чрез хипертрофия, например миоцити, Предполага се, че местните АСД са отговорни или участват активно в развитието на такива патологични процеси като атеросклероза, хипертрофия и фиброза [3]. Такива съвременни идеи за функционирането на ASD до голяма степен определят огромния интерес от неговото по-нататъшно проучване и усъвършенстване на методите за въздействие върху него.

Алтернативни начини за AII

Откритието на локални (тъканни) РАС показа, че генерирането на АII може да се извърши чрез алтернативни локални ензимни системи, независимо от ренин и АСЕ [4]. AII може да бъде произведен от ангиотензиноген, като се използват ензими като тъканен плазминогенен активатор, катепсин G и тонин. В допълнение, преходът на AI в AII може да настъпи под влиянието не само на ACE, но и на други серинови протеази - химази (5).

Важна стъпка в изследването на ASD беше откриването на рецептори за AII и след това с помощта на създадените за тях високоселективни лиганди и изолирането на поне 2 различни подтипа на тези рецептори, известни като AT1 и AT2 [6]. Фармакологичните проучвания показват, че практически всички известни ефекти на AII се медиират чрез АТ1 (фиг. 1).

AT2 рецепторите са широко представени в феталните тъкани, но тяхната експресия намалява след раждането. Функционалното предназначение на този подтип не е напълно ясно. Предполага се, че при определени патологични състояния (CHF, слединфарктно заздравяване) може да настъпи повторно експресиране на тези рецептори [7].

AT1 рецепторите се разпределят в различни органи и техните функционални характеристики зависят от анатомичната локализация. В кръвоносните съдове стимулирането на AT1 рецепторите води до вазоконстрикция и хипертрофия на съдовата стена (чрез активиране на растежните фактори на клетките на гладките мускули). Такива пролиферативни процеси се случват след стимулиране на рецепторите в сърцето, водещи до неговата хипертрофия, увеличаване на съдържанието на колаген и фиброзна тъкан в матрицата. Също така, чрез тези рецептори се осъществява пряк инотропен ефект и повишаване на симпатиковата активност с развитието на аритмии.

AT1 рецепторите, локализирани в симпатиковата нервна система, могат да увеличат освобождаването на катехоламини от пресинаптичните нервни окончания. В мозъка, стимулирането на AT1 рецепторите може да регулира вазомоторните центрове (контрол на кръвното налягане) и центъра на жаждата чрез освобождаването на вазопресин и катехоламини.

Функционалната роля на AT2 рецепторите не е добре разбрана. Възможно е чрез тяхното стимулиране да се осъществяват директни противоположни реакции: вазодилатация, потискане на пролиферацията, апоптоза [7].

Предпоставки за създаване на блокери на ангиотензин рецептори (антагонисти)

Фармакологичното инхибиране на АСД чрез потискане на активността на АСЕ има голям потенциал в лечението на редица сърдечносъдови заболявания и преди всичко артериална хипертония, ХСН и диабетна нефропатия, което вече е довело до значителен напредък в клиничната практика.

Първият синтетичен блокер (антагонист) на AII рецепторите, създаден през 1971 г., е саралазин пептид [8]. Обаче, той може да се използва само за парентерално приложение и има свойствата на частичен агонист. За първи път непептидни блокери на ангиотензинови рецептори (BAR) са синтезирани на базата на имидазолинови производни в средата на 80-те години и служат като прототипи за настоящото поколение на тези лекарства (Таблица 1). Тези вещества имат предимства, дължащи се на пероралната бионаличност, липсата на частична агонистична активност и селективността в блокадата на А1 рецепторния подтип АТ1 [9].

Действие на блокерите на ангиотензин рецептори

Това е нов клас антихипертензивни лекарства, които са селективни блокери (антагонисти) на AT1 рецептора и нямат пряк ефект върху кининовата система. Поради блокирането на AT1 рецепторите, повишеното кръвно налягане се намалява поради намаляване на вазоконстрикцията, освобождаване на алдостерон и катехоламини и реабсорбция на натрий и вода. Блокатори на ангиотензин рецептори са не само ефективни антихипертензивни лекарства, но според експериментални и клинични данни, както и АСЕ инхибитори, подобряват бъбречната функция при диабетна нефропатия, намаляват хипертрофията на левокамерната миокарда и подобряват централната хемодинамика при ХСН [10].

Въпреки това, BAR може да има различен спектър на действие в сравнение с ACE инхибиторите. Факт е, че освобождаването на ренин се контролира съгласно принципа на обратната отрицателна връзка с АТ1 рецепторите върху клетките на юкстагломерулния апарат: когато рецепторът се стимулира, ренинът се инхибира. Блокадата на тези рецептори от BAR предотвратява инхибирането на ренина, повишава концентрацията му и това води до генериране на повече AII.

Такива характеристики на действието на БАР могат да бъдат много полезни за предотвратяване на развитието на ранните стадии на атеросклеротична съдова лезия и структурни промени в сърцето и бъбречните тъкани [11].

Клиничното значение на ангиотензин рецепторните блокери

Въпреки че селективните БАР представляват сравнително нова тенденция в лечението на хипертония и ХСН, този клас лекарства днес включва шест различни лекарства, които вече са на разположение за клинична употреба. Обаче, както и другите класове антихипертензивни средства, БАР имат не само специфични за класа ефекти, но и фармакокинетични и фармакодинамични разлики между отделните им членове (Таблица 1).

Химичната структура на ангиотензин рецепторните блокери може да бъде разделена на 3 групи: бифенилтетразолинови съединения (лосартан), небифенилтетразолиеви лекарства (епросартан, телмисартан) и нехетероциклични съединения (валсартан). Според степента на антагонизъм към АТ1 рецепторите се различават конкурентни (епросартан, лосартан) и неконкурентни (валсартан, телмисартан, ирбесартан, кандесартан) инхибиране. Трябва да се отбележи обаче, че истинската стойност на различните видове рецепторно свързване остава да бъде определена. Не само лекарствата действат върху АТ1 рецепторите, но и техните активни метаболити, които присъстват в лосартан и кандесартан.

Въпреки че фармакологичните профили на различните БАР безспорно се различават поради уникалните химически структури, основните параметри на действието на тези лекарства, които са от интерес за клинициста, могат да бъдат илюстрирани с епросартан.

Епросартан (Tevetin) има висок афинитет към AT1 рецепторите и причинява тяхната дозо-зависима блокада. Изглежда, че бъбречните ефекти на това лекарство се появяват в по-малки дози, необходими за намаляване на кръвното налягане, и се развиват както със солено претоварване, така и с неговото ограничаване. Една от характеристиките на действието на епросартан е по-голяма степен на въздействие в сравнение с други БАР при симпатична активност. Известно е, че един от начините за намаляване на високото кръвно налягане при назначаването на БАР може да бъде свойството на тези лекарства да взаимодействат със симпатиковата нервна система.

Eprosartan (Tevetin), подобно на другите БАР, се понася добре, включително при продължителна употреба, и за първи път честотата на нежеланите реакции е сравнима с плацебо [13]. При епросартан не са установени значими взаимодействия с такива често предписвани лекарства като дигоксин, ранитидин, кетоконазол, флуконазол. Не е установено взаимодействие с системата на цитохром Р450 и гликозурен ефект.

Проучването на БАР току-що е започнало и е преждевременно да се дава пълно описание и оценка на този клас. Днес обаче няма съмнение, че БАР има всички основания да заеме най-достойните позиции в лечението на редица сърдечно-съдови заболявания.

1. Карпов Ю.А. Стогодишнината от откриването на Ренин. Клинична фармакология и терапия. 1998; 8: 46-9.

2. Opie L.H. Инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим: предварително продължаване. Трето издание. 1999 година.

3. Dzau V. Ренин-ангиотензиновата система при миокардна хипертрофия и недостатъчност. Arch Inter Med. 1993; 153: 937-42.

4. Dzau V., Sasamura H., Hein L. Хетерогенност на ангиоти в синтетични пътища и рецепторни подтипове: физиологични и фармакологични последствия. J Hypertens. 1993; 11 (suppl 3): S11-S18.

5. Urata H., Boehm K.D., Philip A. et al. Клетъчна локализация на II-образуващата химаза в сърцето. J Clin Invest. 1993; 91: 1269-81.

6. Goodfriend T.L., Elliott M.E., Catt K.J. Ангиотензинови рецептори и техните ресептори. N Engl J Med. 1996; 334: 1649-54.

7. Unger Т., Chung O., Csikos T. et al. Ангиотензинови рецептори. J Hypertens. 1996; 14 (допълнение 5): S95-S103.

8. Pals D.T., Massucci F.D., Sipos F., Dennig Jr G.S. Специфичен конкурентен антагонист на съдовото действие на ангиотензин II. Cirs Res. 1971 29: 664-12.

9. Kang P.M., Landau A.J., Eberhardt R.T., Frishman W.H. Ангиотензин II рецепторни антагонисти: нов подход към блокада на ренин-ангиотензиновата система. Am heart J. 1994; 127: 1388-401.

10. De Gasparo M., Levens N. Блокадата на рецепторите на ангиотензин II предлага клинични ползи от инхибирането на ангиотен-конвертиращия ензим? Pharmacol Toxicol. 1998; 82: 257-71.

11. Sigare H.M., Carei R.M. Подтип-2 (АТ2) ангиотензиновият рецептор регулира производството на простагландин Е2 на бъбречна циклична гуанозин 3 ', 5'-монофосфат и AT1 рецептор в съзнателни плъхове. J Clin Invest. 1996; 97: 1978-82.

12. Ohlstein, E.N., Brooks, D.P., Feuerstein G.Z. et al. Инхибиране на симпатиковия рецепторен антагонист II, рецепторен антагонист II, епросартан, но не и на лосартан, валсартан или ирбесартан: Травма на предхипична ангиотензин II рецепторна блокада. Фармакология. 1997; 55: 244-51.

13. Т. Hedher, Himmelmann А. епросартан при есенциална хипертония. J Hypertens. 1999; 17: 129-36.

Приложения към статията

Публикуван с разрешение на администрацията на Russian Medical Journal.