Фармакологична група - Бета адреномиметици

Подгрупите се изключват. се даде възможност на

описание

Тази група включва адреномиметици, които възбуждат само бета-адренергични рецептори. Сред тях са неселективна бета.₁-, бета₂-адреномиметици (изопреналин, орципреналин) и селективни: бета₁-адреномиметици (добутамин) и бета₂-адреномиметици (салбутамол, фенотерол, тербуталин и др.). В резултат на възбуждането на бета-адренергичните рецептори се активира мембранната аденилат циклаза и се повишава нивото на вътреклетъчния калций. Неселективните бета-адреномиметики повишават силата и сърдечната честота, като същевременно отпускат гладките мускули на бронхите. Развитието на нежелана тахикардия ограничава употребата им за облекчаване на бронхоспазъм. Напротив, селективна бета₂-Адреномиметиците са широко използвани при лечението на бронхиална астма и хронични обструктивни белодробни заболявания (хроничен бронхит, емфизем и др.), тъй като те дават по-малко странични ефекти (върху сърцето). бета₂-адреномиметиците се предписват както парентерално, така и орално, но инхалацията е най-ефективна.

Селективна бета версия₁-адреномиметиците в по-голяма степен оказват въздействие върху сърдечния мускул, предизвиквайки положителен ино-, хроно- и батмотропен ефект, и по-слабо изразен CRPS. Те се използват като адюванти при остра и хронична сърдечна недостатъчност.

Бета 2 адреномиметици

Бронходилаторният ефект на лекарства като кленбутерол, салбутамол, салметерол, тербуталин, фенотерол и формотерол се медиира от способността им да стимулират високо селективно. ₂ -адренергични рецептори. Стимулиране β ₂ -адренорецептори води до натрупване на сАМР в клетките.

Чрез засягане на протеинкиназната система, сАМР пречи на интегрирането на миозин с актин, което води до по-бавно свиване на гладката мускулатура, улеснявайки релаксацията на бронхите и елиминирайки признаци на бронхоспазъм.

Продължителността на бронходилаторното действие на селективния аерозол β ₂ -агонисти.

В допълнение, кленбутерол, салбутамол, салметерол, тербуталин, фенотерол и формотерол подобряват мукоцилиарния клирънс, инхибират освобождаването на възпалителни медиатори от мастните клетки и базофилите, увеличават дихателния обем.

Кленбутерол, салбутамол, салметерол, тербуталин, фенотерол и формотерол, заедно с хексопреналин, могат да инхибират контрактилната активност на миометриума и да предотвратят появата на преждевременно раждане (токолитично действие).

Хексопреналин се абсорбира добре след поглъщане. Лекарството се състои от две катехоламинови групи, които се подлагат на метилиране чрез катехоламин-орто-метилтрансфераза. Хексопреналин се екскретира главно в урината в непроменена форма и под формата на метаболити. През първите 4 часа след употребата на лекарството 80% от приложената доза се екскретира в урината като свободен хексопреналин и монометилметаболит. След това се екскретира диметилметаболит и конюгирани съединения (глюкуронид и сулфат). Малка част се екскретира в жлъчката под формата на сложни метаболити.

Максималната концентрация на салметерол по време на вдишване при 50 mcg 2p / ден достига 200 p / ml, след което концентрацията на лекарството в плазмата бързо намалява. Екскретира основно през червата.

При вдишване на салбутамол 10-20% от дозата достига малките бронхи и постепенно се абсорбира. След приемане на лекарството вътре, част от дозата се абсорбира от стомашно-чревния тракт. Максималната концентрация е 30 ng / ml. Продължителността на кръвообращението на терапевтичното ниво е 3–9 часа, след което концентрацията постепенно намалява. Свързване с плазмените протеини - 10%. Лекарството претърпява биотрансформация в черния дроб. Елиминационният полуживот е 3,8 ч. Той се елиминира независимо от начина на приложение с урината и жлъчката, предимно непроменен (90%) или под формата на глюкуронид.

В зависимост от метода на инхалация на фенотерол и използваната инхалационна система, около 10-30% от лекарството достига до долните дихателни пътища, а останалите се отлагат в горните дихателни пътища и се поглъщат. В резултат на това определено количество инхалационен фенотерол навлиза в стомашно-чревния тракт. След вдишване на еднократна доза, степента на абсорбция е 17% от дозата. След приемане на фенотерол, около 60% от погълнатата доза се абсорбира отвътре. Тази част от активното вещество претърпява биотрансформация, дължаща се на ефекта на "първото преминаване" през черния дроб. В резултат на това, бионаличността на лекарството след перорално приложение се намалява до 1,5%. Времето за достигане на максималната концентрация - 2 часа, свързване с плазмените протеини - 40-55%. Фенотерол преминава през плацентарната бариера. Биотрансформация в черния дроб. Екскретира се с урината и жлъчката като неактивни сулфатни конюгати. След поглъщане, фенотерол се абсорбира напълно от стомашно-чревния тракт. Интензивно се метаболизира по време на "първото преминаване" през черния дроб. Екскретира се в жлъчката и урината почти изцяло под формата на неактивни сулфатни конюгати.

Салбутамол, тербуталин и фенотерол също могат да се използват, когато са застрашени от преждевременно раждане.

Показания за назначаване на хексопреналин.

• Остра токолиза:
  • Потискане на контракциите по време на раждане с остра вътрематочна асфиксия, с имобилизация на матката преди цезарово сечение, преди ротация на плода от напречната позиция, с пролапс на пъпната връв, със сложна трудова дейност.
  • Спешна мярка за преждевременно раждане преди раждането на бременната жена в болницата.
• Масивна токолиза:
  • Инхибиране на преждевременни контракции на раждането в присъствието на сплескана шийка и / или разкриване на маточната кухина.
• Дълга токолиза:
  • Предотвратяване на преждевременно раждане с увеличени или ускорени контракции без изглаждане на маточната шийка или разкриване на матката.
  • Иммобилизация на матката преди, по време на и след цервикален серкляж.
  • Заплахата от преждевременно раждане (като продължение на инфузионната терапия).

• Тъй като сърдечно-съдовата система:
  • Тахикардия.
  • Болка в гръдната кост.
  • Падане на диастолното кръвно налягане.
• От страна на централната нервна система:
  • Безпокойство.
  • Тремор.
  • Нервност.
  • Безпокойство.
  • Виене на свят.
  • Главоболие.
• От храносмилателната система:
  • Гадене.
  • Оригване.
  • Повръщане.
  • Влошаване на чревната подвижност.
• От метаболизъм:
  • Хипокалемия.
  • Хипергликемия.
• От страна на дихателната система:
  • Кашлица.
• Други:
  • Прекомерно изпотяване.
  • Слабост.
  • Мускулни болки и спазми.
  • Алергични реакции.

Когато се използват лекарства от тази група при пациенти с нарушени функции на сърдечно-съдовата и дихателната система, трябва да се има предвид възможността за белодробен оток.

Когато се използва селективен β ₂ -Препоръчва се адреномиметиците в акушерството да наблюдават нивата на калий в кръвта, кръвното налягане, сърдечната честота при бременни жени и сърдечната честота в плода.

Бета 2 адреномиметици

От групата на бронходилататорите най-интересни са веществата, които стимулират β2-адренорецепторите. Те елиминират бронхоспазъм чрез активиране на β2-адренорецепторите на бронхите и свързаната с тях аденилат циклаза, което води до увеличаване на вътреклетъчното съдържание на сАМР (на свой ред това намалява концентрацията на калциеви йони вътре в клетките) и намалява тонуса на гладките мускули на бронхите. В същото време, под въздействието на вещества с β2-адреномиметична активност, намалява освобождаването от мастните клетки на съединения, които причиняват бронхиолен спазъм (хистамин, бавно реагиращо вещество на анафилаксия и др.).

Вещества, които стимулират адренорецепторите (адреномиметики) по посоката на действие, се разделят на α-адренергични (норепинефрин, фенилефрин, етафедрин), включително локално (фенилефрин, фенилефолин, нафазедрин), включително локално (фенилефрин, фенилефрин, нафазолин, нано, цинк и назаламин) (локално) адреномиметици (епинефрин, ефедрин, ефедрин), β-адреномиметици (β1 и β2) (изопреналин, хексопреналин, орципреналин) и селективни β2-адреномиметици на късата (тербуталин, салбутамол, фенотерол) и дълготрайни (кленбутерол, салметров манометър, салметър, салметър, фенотерол). ystviya.

Също изолира като директни агонисти - директно стимулиране адренергични рецептори (норепинефрин, епинефрин, изопреналин, и т.н.), Индиректни (симпатикомиметици) - индуциращи освобождаване на медиатор на норепинефрин в синаптичната цепнатина или улесняващи неговото формиране в пресинаптичните везикули (орципреналин) и смесено действие (ефедрин, defedrin).

В момента в клиничната практика най-широко се използват лекарства с висока селективност за β2-адренорецептори и слабо изложени на ензими (тербуталин, салбутамол, фенотерол), както и с голяма продължителност на действие (формотерол и салметерол). Тези лекарства обикновено се използват като част от комбинирани лекарства (дългодействащи β2 стимуланти в комбинация с инхалаторни глюкокортикостероиди), които имат няколко предимства в сравнение с назначаването на техните компоненти поотделно.

Механизъм на действие

Фармакологичните ефекти на адреномиметиците се медиират чрез стимулиране на β2-адренергични рецептори, разположени в бронхите, чиято плътност се увеличава с намаляването на диаметъра на последния, както и върху повърхността на мастните клетки, лимфоцитите, еозинофилите и др. Когато агонистката молекула е прикрепена към β2 -адренорецептора, конформацията на последната се променя. Активираният рецептор взаимодейства с регулаторния Gs протеин, който от своя страна активира ензима аденилат циклаза, допринасяйки за синтеза и увеличаването на вътреклетъчната концентрация на сАМР. Резултатът е индукция на протеин киназа А и стимулиране на процеса на ДНК транскрипция, намаляване на вътреклетъчната концентрация на Са2 +, което води до релаксация на гладките мускули. Натрупването на сАМР също така насърчава прехода на рецептора към неактивно състояние. В2-адренергичните стимулатори предотвратяват навлизането на Ca 2+ йони в клетките, инхибират алергично активираното освобождаване на алергични медиатори (хистамин, левкотриени и др.) От мастните клетки, имат противовъзпалително действие, намаляват съдовата проницаемост, инхибират остър лимфоцитоза, инхибират съдовото възпаление. реакцията, включително провокирана от упражнения и студен въздух, увеличава секрецията на слуз, увеличава мукоцилиарния клирънс, подобрява работата на респиратора ите мускули.

Най-важното свойство на β2-adrenostimulators е тяхната селективност за β2-адренорецепторите. По-специално, селективността определя тежестта на сърдечните ефекти на Р-агонисти и се оценява чрез съотношението на дозата на лекарството, което има бронходилататорно свойство (стимулиране на р2-адренорецептор) към дозата, която стимулира миокарда (стимулиране на р1-адренорецептор). Селективните адреномиметици имат по-малък ефект върху β1-адренорецепторите, разположени в миокарда. Така, в сравнение с изопротеренол, фенотерол има 20 пъти, а салметерол - 10 000 пъти по-малко стимулиращ ефект върху сърцето. Ако вземем степента на селективност на изопротеренола като 1, тогава селективността на фенотерол е 120, салбутамол - 1375, и салметерол - 85 000. Формотерол, който за разлика от салметерол (частичен агонист) е пълен агонист, има още по-голям афинитет към β2-адренорецептора.

Фармакокинетика

Фармакокинетиката на р2-adrenostimulants зависи от начина на приложение. Епинефринът, когато се приема орално, е напълно инактивиран в стомаха. Ефедрин, ефедрин, хексопреналин, орципреналин, тербуталин, салбутамол, фенотерол и кленбутерол се абсорбират от стомашно-чревния тракт.

Когато се използват адреномиметици, могат да се използват различни форми на лекарства, но най-рационалният начин на приложение е инхалиране. След поглъщането на лекарствата се подлагат на интензивен пресистемен метаболизъм по време на първото преминаване през черния дроб, поради което бионаличността на пероралните форми е изключително ниска. По време на инхалационния път на приложение част от дозата не достига до бронхите по различни причини (тя се адсорбира в устната кухина или напуска респираторния тракт с издишан въздух). Когато се използва измерен аерозол, само 5–15% от дозата попада в белите дробове, а инхалацията на сух прах малко повече - до 30–38%, а при използване на пулверизатор - 5–7%.

Адреномиметиците практически не се свързват с плазмените протеини, само с 14-25%. Изключение е формотерол - 61-65%. При β2-adrenostimulyatorov няма връзка между нивото на лекарствената концентрация в кръвната плазма и продължителността и тежестта на бронходилататорния ефект. Например, Т1 / 2 салбутамол, оценен от изчезването на тахикардия след интравенозното болусно приложение, е 15 минути, а бронходилататорният ефект на салбутамола продължава повече от 3 часа, въпреки че лекарството не се открива в кръвната плазма.

Т1 / 2 за изопреналин е 2 минути, за тербуталин и формотерол 2–3 часа, за салбутамол, салметерол, фенотерол 5-7 часа.

β2-адреностимуляторите се подлагат на биотрансформация в черния дроб, тъканите и кръвната плазма под действието на ензимите моноаминооксидаза (МАО) и катехоламин-ортометилтрансферазата (СОМТ). Метаболитите се екскретират в урината. Някои от тях имат фармакологична активност. Основният метаболит на салметерол е 3-4 пъти по-активен от самото лекарство, но продължителността му на действие е по-малко от 20 минути. Изопреналин, салбутамол и тербуталин адреномиметики проникват добре през плацентата и се секретират с кърмата. Ефектът на епинефрин след подкожно или интрамускулно приложение започва след 3-10 минути и продължава 30-60 минути; ефектът на ефедрина е 15-20 минути след интравенозно приложение и 30-40 минути след перорално приложение и продължава съответно 4-6 часа. При вдишване на изопреналин, ефектът му се забелязва след 1 минута и остава в сила за 1-2 часа.

Orciprenaline започва да действа след 30-60 s с запазване на ефекта за 3-5 часа.Тербуталин, салбутамол и фенотерол, когато се прилагат чрез инхалация, имат бърз бронходилататорен ефект за до 4-6 часа (за тербуталин и салбутамол) и за 7-8 часа (за фенотерол). ). Формотерол и салметерол имат най-дълъг бронходилаторен ефект (до 12 часа), с разлики в скоростта на настъпване на ефекта: формотеролът е бърз и салметеролът е малко по-бавен (след 30 минути).

Продължителността на β2-adrenostimulyatorov е пряко свързана с размера на молекулата и нейните хидрофилни или липофилни свойства. Например, молекулата на салбутамол има малка дължина и хидрофилни свойства, поради което се свързва бързо с активната част на рецептора, което обяснява бързото му начало. Обаче, поради високата си хидрофилност, салбутамолът е сравнително бързо елиминиран от бронхите и неговата продължителност не надвишава 4-6 часа, формотерол е умерено липофилен медикамент. Това му позволява бързо да взаимодейства с рецептора, което осигурява бързо начало на действие и позволява използването на формотерол за облекчаване на астматични пристъпи. От друга страна, лекарството прониква във вътрешния (липофилен) слой на клетъчната мембрана, откъдето той постепенно се освобождава и взаимодейства с активния сайт на рецептора. Така ефектът на формотерол започва толкова бързо, колкото действието на салбутамол, но продължава до 12 часа.

Друго дългодействащо лекарство, салметерол, е дълга (25 ° А) молекула, която е 10 000 пъти по-липофилна от салбутамол. Поради високата си липофилност, салметеролът практически не се задържа в течността на повърхността на дихателните пътища и веднага (за по-малко от 1 минута) се отлага в клетъчната мембрана. След това, салметероловите молекули бавно се придвижват към активната област на р2-адренорецептора и следователно активирането на рецепторите (и началото на лекарственото действие) не настъпва веднага, а след около 30 минути. В този случай дългата верига на молекулата е здраво прикрепена към клетъчната мембрана и активният център на лекарствената молекула може многократно да активира рецептора, който осигурява

по-голяма продължителност на действие. Такава връзка със рецептора на салметерол е обратима и неконкурентна, продължителността на действие не зависи от дозата и е повече от 12 часа, а най-дълъг ефект имат салметеролът и формотеролът. Продължителността на действие на салбутамол е малко по-малка от тази на тербуталин и фенотерол.

Място в терапията

В пулмологията, основните индикации за използването на β2-adrenostimulants са бронхоспастични състояния и заболявания, включително бронхиална астма (БА), хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ) и бронхоспастичен синдром при други заболявания.

Най-често в клиничната практика се използват инхалационни форми на приложение. Парентералното приложение на адренергични миметици се прилага при тежки пристъпи на астма, придружени от тежък оток на лигавицата и хиперсекреция на вискозен слюнка, които предотвратяват проникването на аерозола в малките бронхи.

Препоръки за използване на β2-adrenostimulyatorov:

• За да се облекчат пристъпите на астма, се използват късодействащи β2-стимуланти. Тези лекарства не трябва да се използват за основна терапия, поради липсата на противовъзпалително действие.
• Дългодействащите β2-адренергични стимуланти (в комбинация с глюкокортикостероиди (GCS) са лекарства за основна терапия на бронхиална астма), така че дори и при умерено развитие на заболяването, се препоръчва употребата на дългодействащи адренергични миметици заедно с инхалиран GCS, който подобрява качеството на живота и подобрява качеството на живот болните.
• За облекчаване на пристъпите на астма се използват селективни краткодействащи β2-адренергични стимуланти или формотерол и изборът на метод за доставяне (пулверизатор или измерен аерозол) зависи от способността на пациента да използва инхалатора правилно.
• За лечение на екзацербации на астма е ефективна комбинация от β2-adrenostimulants с ипратропиум бромид (за разлика от обострянията на ХОББ, при които тази комбинация няма допълнителна ефективност). По отношение на силата и скоростта на началото на бронходилататорния ефект при обостряне на астма, адреномиметиците значително надвишават теофилина и ипратропиум бромида. Интравенозното приложение на епинефрин е показано само при животозастрашаващи ситуации. Оралните форми за облекчаване на астматичните пристъпи са непрактични.
• Инхалирани дългодействащи β2-агонисти (формотерол, салметерол) трябва да се предписват на пациенти с астма преди увеличаване на дозите на инхалирания GCS в случаите, когато стандартната доза не позволява да се постигне ремисия на заболяването. Добавянето на удължени β2-агонисти към инхалирания GCS при пациенти с персистираща BA от всяка тежест е по-ефективно лечение в сравнение с увеличаване на дозата на хормона с 2 пъти и тази комбинация е призната като „златен стандарт” за терапия с БА. Високата ефикасност на астмата при комбинирана терапия на дългодействащи β2 агонисти с инхалиран GCS доведе до създаването на фиксирани комбинации от лекарства, такива като будезонид / формотерол и салметерол / флутиказон.
• Основният начин за проследяване на ефективността на бронходилататорната терапия е да се изследва външната експираторна фракция (FVD) или да се проведе измерване на пиковия поток. В същото време, необходимостта от инхалиране β2-adrenostimulyatorov кратко действие е критерий за тежестта на състоянието на пациента, което може да се ръководи при избора на основната терапия на астма.

Преносимост и странични ефекти

Когато се стимулира прекомерно, чувствителността на β2-адренорецепторите намалява. Причината за такава краткосрочна "десенсибилизация" е дисоциацията на рецептора с G-протеин и аденилат циклаза. При запазване на прекомерна стимулация, се наблюдава намаляване на броя на рецепторите на клетъчната повърхност (интернализация или "понижена регулация") с частичната им деградация. Рецепторният отговор на симпатиковата стимулация се появява в резултат на синтеза на нови β2-адренорецептори, десенсибилизацията на които води до намаляване на ефективността на р2-адреномиметиците и причинява повишаване на дозата и честотата на употреба на лекарства. Това е честа причина за нежелани ефекти и намалява ефективността на лечението. Използването на α- и β-adrenostimulators на епинефрин и ефедрин с развита десенсибилизация и рефрактерност на β2-адренорецептори на фона на предозиране със селективни адреномиметични лекарства може да доведе до "rebound синдром", т.е. рязко влошаване на бронхиалната проходимост поради стимулиране на α-адренорецепторите. От друга страна, селективните β2-адренергични стимуланти могат да причинят "заключващ синдром" - влошаване на отхрачването на храчките поради разширяването на съдовете на субмукозния слой на бронхите и нарушаването на тяхната дренажна функция. "Заключващ синдром" не се елиминира с малки дози адренергични агонисти, които имат вазоконстрикторно действие.

Изключително нежелано явление при използване на β2-adrenostimulyatorov е техният ефект върху сърдечно-съдовата система. Изопреналин и фенотерол са по-малко селективни за β2-адренергичните рецептори, отколкото салбутамол и тербуталин, поради което, когато се използват, тахикардията, аритмията и повишаването на артериалното налягане са по-чести (поради увеличаване на сърдечния дебит). В допълнение, фенотерол има изразен ефект върху нивото на калий в серума. В този случай, сърдечносъдовите ефекти при прилагането на лекарства зависят не само от селективността, но и от дозата и начина на приложение. Страничният ефект на фенотерол и салбутамол обикновено се проявява максимално след 20-40 вдишвания (100 µg всеки) чрез инхалатор с дозирана доза. Сред β2-адренергичните стимулатори изопреналинът има най-голяма кардиотоксичност и може да индуцира субендокардиална исхемия. При пациенти с тежка бронхиална астма адреномиметиците могат да причинят рязко намаляване на PaO2 поради нарушено съотношение на вентилация / перфузия. В редки случаи, тяхната употреба е отбелязана гадене, повръщане, запек, разрушаване на ресничен епител на бронхиалната лигавица (неселективна β2-адреностимулираща). Хипоксията значително увеличава риска от нежелани ефекти на лекарствата, включително кардиологични - повишава риска от миокардна исхемия и аритмии, свързани с употребата на адреномиметици.

Често, когато се използват β2-adrenostimulators, има повишаване на концентрацията на свободни мастни киселини и глюкоза в кръвната плазма, което трябва да се вземе предвид при пациенти със захарен диабет. Селективният β2-adrenostimulyatory в началото на лечението може да предизвика мускулен тремор.

Противопоказания и предпазни мерки

Основните противопоказания за предписване на лекарства от групата β2-агонист са: свръхчувствителност към лекарството и неговите компоненти, коронарна болест на сърцето, тахиаритмии, артериална хипертония, хипертиреоидизъм.

Мониторингът на безопасността на лечението трябва да включва ежемесечна електрокардиограма (продължителността на QT интервала не трябва да се увеличава с повече от 15%), както и определянето на серумните нива на калий, особено при пациенти с рискови фактори за сърдечно-съдови заболявания.

Механизъм на действие

Фармакологичните ефекти на адреномиметиците се медиират чрез стимулиране на β2-адренергични рецептори, разположени в бронхите, чиято плътност се увеличава с намаляването на диаметъра на последния, както и върху повърхността на мастните клетки, лимфоцитите, еозинофилите и др. Когато агонистката молекула е прикрепена към β2 -адренорецептора, конформацията на последната се променя. Активираният рецептор взаимодейства с регулаторния Gs протеин, който от своя страна активира ензима аденилат циклаза, допринасяйки за синтеза и увеличаването на вътреклетъчната концентрация на сАМР. Резултатът е индукция на протеин киназа А и стимулиране на процеса на ДНК транскрипция, намаляване на вътреклетъчната концентрация на Са2 +, което води до релаксация на гладките мускули. Натрупването на сАМР също така насърчава прехода на рецептора към неактивно състояние. В2-адренергичните стимулатори предотвратяват навлизането на Ca 2+ йони в клетките, инхибират алергично активираното освобождаване на алергични медиатори (хистамин, левкотриени и др.) От мастните клетки, имат противовъзпалително действие, намаляват съдовата проницаемост, инхибират остър лимфоцитоза, инхибират съдовото възпаление. реакцията, включително провокирана от упражнения и студен въздух, увеличава секрецията на слуз, увеличава мукоцилиарния клирънс, подобрява работата на респиратора ите мускули.

Най-важното свойство на β2-adrenostimulators е тяхната селективност за β2-адренорецепторите. По-специално, селективността определя тежестта на сърдечните ефекти на Р-агонисти и се оценява чрез съотношението на дозата на лекарството, което има бронходилататорно свойство (стимулиране на р2-адренорецептор) към дозата, която стимулира миокарда (стимулиране на р1-адренорецептор). Селективните адреномиметици имат по-малък ефект върху β1-адренорецепторите, разположени в миокарда. Така, в сравнение с изопротеренол, фенотерол има 20 пъти, а салметерол - 10 000 пъти по-малко стимулиращ ефект върху сърцето. Ако вземем степента на селективност на изопротеренола като 1, тогава селективността на фенотерол е 120, салбутамол - 1375, и салметерол - 85 000. Формотерол, който за разлика от салметерол (частичен агонист) е пълен агонист, има още по-голям афинитет към β2-адренорецептора.

Info-Farm.RU

Фармацевтични продукти, медицина, биология

Бета-2 adrenostimulators

Бета-2 adrenostimulyatory, също бета-2-агонисти, аг-2-агонисти, Стимулатори β-2-адренорецептори, -2-adrenomimetiki - група лекарства, механизмът на действие на който е да стимулира бета-2-адренорецептори, и те се използват предимно за лечение на хронични заболявания на дихателната система, придружени от бронхоспазъм, както и в акушерството, за да се намали тонуса и релаксацията на гладката мускулатура на матката с опасност от преждевременно раждане.

История на сътворението

Използването на лекарства, които стимулират адренорецепторите за лечение на бронхиална астма и други обструктивни белодробни заболявания, започват през 1900 г., когато за лечение на астма за пръв път се използва адреналин, неселективен а и β адреностимулатор. Но когато се използва адреналин, често са наблюдавани странични ефекти (тахикардия, аритмогенен ефект, главоболие), инхалациите на това лекарство често имат увреждане на лигавицата на горните дихателни пътища, а кратката продължителност на действие (1-1,5 часа) също е липса на употреба на адреналин. Тези фактори са се превърнали в стимул за по-нататъшното развитие на по-ефективни и по-безопасни лекарства за лечение на бронхоспазъм.

През 1940 г. за първи път се синтезира изопреналин - синтетичният катехоламин, производно на адреналин, е неселективен. ₂ -адренорецептори и притежава свойства също β ₁ -агонисти. С неговата употреба са наблюдавани по-малко странични ефекти. Но това лекарство също има кратък период на действие (1-1,5 часа), което е свързано с разрушаването на лекарството от белодробния ензим катехол-О-метилтрансфераза, и в допълнение, биотрансформацията на изопреналин води до образуването на метаболити с свойствата на β-блокерите. През 1963 г. в лабораторията на фирмата "Boehringer Ingelheim" синтезира ortsiprenalin - неселективен β t ₂ -адренорецептори, които, въпреки че имат по-ниска активност в сравнение с изопреналина, но имат по-дълъг период на действие и афинитет към адренергичните рецептори на бронхите и по-малко - към адренорецепторите на миокарда и кръвоносните съдове.

Но неконтролираната употреба на неселективни бета-агонисти доведе до увеличаване на смъртността при пациенти с бронхиална астма, натрупани в резултат на предозиране на тези лекарства, техните метаболити с бета-блокери и допринася за бронхоспазъм, както и увеличаване на честотата на усложненията от сърдечно-съдовата система и смъртността на пациентите., По-нататъшни изследвания в областта на фармакологията доведоха до синтеза през 1967 г. във Великобритания на първия селективен β ₂ -краткодействащи адренорецептори - салбутамол, разработен в лабораторията на структурното отделение на фирма “GlaxoSmithKline”. В началото на 80-те години на ХХ век първият β се синтезира и в лабораторията на GlaxoSmithKline. ₂ -адренергичен рецептор с продължителен период на действие - салметерол, а през 1986 г. в Япония е разработен друг дългодействащ ареностимулатор, формотерол. Успоредно с развитието на β ₂ -продължително действащи адренорецептори, работата продължава върху β синтеза ₂ агонисти на ултратривала действие (повече от 24 часа), което доведе до създаването на първия ултратривало действащ β t ₂ -адренорецептори през 2009 г. в лабораторията на фирма "Novartis" - indacaterolu.

класификация

Всички лекарства от бета-2-адренорецепторната група могат да бъдат разделени според селективността на тяхното действие върху р ₂ -адренергични рецептори. За неселективни лекарства, с изключение на β _{2-адренорецептори,} действа също и на β ₁ -адренорецепторите (включително адренорецепторите, разположени в миокарда, кръвоносните съдове и други органи) и имат кратък период на действие, включват изопреналин, орципреналин и хексопреналин. Селективен β ₂ -adrenostimulants се разделят на продължителността на действие на краткодействащи лекарства, които включват салбутамол (както и левовъртящия изомер на салбутамол - левосалбутамол), фенотерол и тербуталин. K β ₂ -Дългодействащите адренорецептори включват салметерол, формотерол, кленбутерол и бамбутерол.. Също се отличава. ₂ -адренергични стимулатори на действие ultratrivalo, първият представител на които е индакатерол.

Механизъм на действие

Механизмът на действие на всички бета-2-адренергични рецептори е да стимулира р _{2-адренорецептори,} които са главно в гладката мускулатура на бронхите, както и на миометриума и кръвоносните съдове, чрез активиране на вътреклетъчната аденилат циклаза, която образува комплекс с G-протеин, под влияние на което увеличава образуването на цикличен AMP и стимулира протеин киназа тип А, което води до релаксация на гладките мускули на вътрешните органи, Селективен β ₂ агонистите не се разрушават от ензима на белодробния катехол-О-метилтрансфераза, следователно те имат по-дълъг период на действие и могат да се използват както чрез инхалация, така и орално и парентерално. Фенотерол и формотерол са конкурентни Р антагонисти. _{2-адренорецептори,} което осигурява бърз старт на действието на лекарствата, но също така и по-голяма вероятност от странични ефекти (включително "синдром на отскок") - повишен бронхоспазъм, когато се превишават препоръчваните дози от лекарството и повишена толерантност към тези лекарства). Салбутамол и салметерол са неконкурентни β антагонисти. _{2-адренорецептори,} следователно, когато се използват, има бавно начало на действие в сравнение с конкурентни бета-адренорецепторни антагонисти, но също така и по-малко странични ефекти дори при продължителна употреба. Дългият период на действие на салметерол и формотерол се дължи на високата липофилност на тези лекарства. Формотерол, за разлика от салметерол, има незначителна липофилност, следователно, след проникване в клетките на дихателните пътища, лекарството бързо се разпространява в плазмената мембрана, което създава вид депо формотерол, от който лекарството преминава в екстрацелуларното пространство и едновременно се свързва с гладките мускулни адренорецептори и липиди, осигурява като бързо начало на действие (1-3 минути след инхалация) и продължителността (до 12:00) на ефекта на формотерол. Вътреклетъчният механизъм на действие на салметерол е малко по-различен от механизма на действие на други β 2 агонисти. Поради наличието на дълга липофилна салигининова верига ("опашка" на молекулата), салметеролът има много висока липофилност (10 000 пъти по-висока от тази на салбутамол). Докато преминава в клетките на дихателните пътища, салметеролът бързо прониква в клетъчната мембрана и се фиксира в структури, съседни на β _{2-адренорецептори,} и дългата липофилна част на лекарствената молекула се свързва с неактивната част на рецептора, осигурява дълготраен ефект на салметерол. Клетъчните мембрани на дихателната система се превръщат в своеобразен "депо" на лекарството, от което салметерол бавно се разпространява в клетките на гладките мускули на дихателните пътища. Под влияние на β ₂ -адренорецепторите намаляват освобождаването на възпалителни медиатори от мастните клетки (включително освобождаването на хистамин и левкотриени), намаляват пропускливостта на капилярите (което помага да се предотврати развитието на бронхиален лигавичен оток) и модулира производството на бронхиална слузна слуз, което води до оптимизиране на мукоцилиарния клирънс. Но намаляване на освобождаването на възпалителни медиатори и намаляване на пропускливостта на капилярите при използване на β ₂ -адренорецепторите не са придружени от намаляване на броя на възпалителните клетки в бронхиалната лигавица (включително активираните макрофаги, еозинофили и лимфоцити), което теоретично може да доведе до увеличаване на възпалителния процес в дихателните пътища (например, когато има възможност да се направи свободно дишане след употребата на adrenostimulants Това вдишва голям брой екзогенни алергени). При инхалационна употреба, лекарствата от групата действат практически само на β 2 -адренергични рецептори на бронхите и само леко засягат адренорецепторите в други органи. Повишаването на ефективността на бета-2-адренергичните рецептори по време на инхалационната употреба се наблюдава, когато се използва заедно с инхалаторни кортикостероиди и холинолитици. Някои от лекарствата от групата (неселективни adrenostimulants, както и salbutamol и fenoterol) имат токолитичен ефект, който води до намаляване на тонуса и релаксация на гладката мускулатура на матката, и се използват с заплаха от преждевременно раждане и цервикална недостатъчност. В допълнение към свойствата на бронходилататори, кленбутерол има анаболни свойства и се използва за бързо изграждане на мускулна маса от културисти или за поддържане на формата на тялото във връзка с посещенията на фитнес залите.

Фармакокинетика

Повечето лекарства от β групата ₂ -адренорецепторите се абсорбират добре чрез орално приложение, но пероралната бионаличност на адренергичните стимуланти е ниска поради ефекта на първото преминаване през черния дроб в метаболизма на тези лекарства. Основният път на приложение на лекарствата от групата е инхалиране, при което бионаличността на препаратите варира от 5 до 38% при различни дози на приложение (чрез инхалатор, инхалация на сух прах или аерозол). Изключение е лекарството с ултравирусен ефект на индакатерол, чиято бионаличност при инхалиране е 43%. Част от лекарствата от групата се използват и парентерално, предимно интравенозно, докато бионаличността на лекарствата е 100%. Груповите лекарства са слабо свързани с плазмените протеини (средно 14-25%). Повечето лекарства от групата β ₂ -адренорецепторите създават високи концентрации в повечето тъкани на тялото, проникват през плацентарната бариера и се екскретират в кърмата. Метаболизира групата лекарства главно в черния дроб, както и в други тъкани на организма под действието на ензимите МАО и катехол-О-метилтрансфераза. Времето на полуживот на групата варира от 2 минути в изопреналин до 24 часа в индакатерол. Изход β ₂ -адренергичните стимуланти се екскретират както в урината, така и в изпражненията, отчасти под формата на неактивни метаболити, частично непроменени.

Показания за употреба

Основните индикации за използване на β ₂ -адренорецептори са бронхообструктивни заболявания на дихателната система (бронхиална астма, хронични обструктивни белодробни заболявания, белодробен емфизем), при които агонистите на β t _{2 -адренорецептори} те се използват предимно чрез инхалация, често в комбинация с инхалирани GCS или холинолитици. В случай на бронхообструктивни заболявания могат да се използват adrenostimulants в пулверизатор, дозирани аерозоли и под формата на сухи прахове. Salbutamol, fenoterol, orciprenaline, hexoprenaline и isoprenaline се използват също и в акушерската практика, главно интравенозно за истмико-цервикална недостатъчност, със заплаха от преждевременно раждане. Кленбутерол се използва и за бързо изграждане на мускулна маса от културисти или за поддържане на формата на тялото и загуба на тегло в комбинация с посещения на фитнес зали.

Странични ефекти

С използването на селективни бета-2-адренергични рецептори, най-често се наблюдават тремор на ръката и тахикардия (по-често със салбутамол). Когато се използва неселективен β ₂ -Адренорецепторите са по-чести странични ефекти на сърдечно-съдовата система, причинени от стимулирането на миокарден адренорецептори и кръвоносни съдове - аритмии (включително предсърдно мъждене, надкамерна тахикардия и екстрасистолия), артериална хипертония или хипотония, миокардна исхемия. При продължително неконтролирано използване на β ₂ -адренорецепторите могат да се наблюдават "синдром на отскок" - парадоксален бронхоспазъм с нарастващи дози на лекарството, както и повишена толерантност към лекарствата от групата. Сред другите нежелани реакции, алергичните реакции под формата на уртикария или кожен обрив, гадене, повръщане, стоматит и фарингит (поради дразнене на лигавиците по време на инхалационна употреба), възбуда, конвулсии, метаболитни нарушения (хипергликемия, хипокалиемия, хиперлипидемия, лактацидоза) са по-чести.

Противопоказания

Бета-2 adrenostimulants са противопоказани при свръхчувствителност към групови лекарства, тахиаритмии, исхемична болест на сърцето, декомпенсирана тиреотоксикоза и захарен диабет, тежка сърдечна недостатъчност, некоригирана хипертония. С повишено внимание се използва групата лекарства за чернодробна и бъбречна недостатъчност, епилепсия. Β ₂ -адренергичните стимуланти не се използват едновременно с бета-блокери поради антагонизъм на тяхното действие, както и с други adrenostimulants поради повишен риск от странични ефекти. Груповите лекарства не се използват с сърдечни гликозиди поради повишения риск от интоксикация с гликозиди, трициклични антидепресанти и МАО-инхибитори поради риска от хипотония.

Забрана за употреба от спортисти

Някои лекарства от бета-2-адренорецепторната група, а именно салбутамол, салметерол и формотерол, са забранени за употреба от спортисти по време на състезания по решение на Световната антидопингова агенция като стимуланти на дихателната система, и кленбутерол като анаболен наркотик. в тялото на състезателите по време на състезанието може да послужи като причина за тяхната дисквалификация. Но някои спортисти, страдащи от астма, имат разрешение да използват салбутамол, формотерол и салметерол (но не и кленбутерол) от Световната антидопингова агенция.

1. Бета адреномиметици

Бета адреномиметици (син. Бета адреностимулиращи, бета-агонисти, бета-адреностимулаторни, бета-агонисти). Биологични или синтетични вещества, които причиняват стимулиране на β-адренергичните рецептори и оказват значително въздействие върху основните функции на организма. В зависимост от способността им да се свързват с различни подтипове на β-рецептори, се изолират β1 и β2-адреномиметиците.

Физиологичната роля на β-адренорецепторите

Адренорецепторите се разделят на 4 подтипа в тялото: α1, α2, β1 и β2i са обект на три биологично активни вещества, синтезирани в организма: адреналин, норепинефрин. Всяка от тези молекули засяга различни подтипове адренергични рецептори.Адреналинът е универсална адренергична мимика. Стимулира всички 4 подтипа адренергични рецептори, норепинефрин - само 3 - α1, α2 и β1, дофамин - само 1 - β1 - адренергични рецептори. В допълнение към тях, той също стимулира собствените си допаминергични рецептори.

р-адренорецепторите принадлежат към зависими от сАМР рецептори. Когато те се свързват с р-агониста, има активиране чрез G-протеин (GTP-свързващ протеин) на аденилат циклаза, който превръща ATF-цикличния AMP (сАМР). Това води до много физиологични ефекти.

β-адренорецепторите се откриват в много вътрешни органи. Стимулирането им води до промяна в хомеостазата както на отделните органи и системи, така и на организма като цяло.

β1-адренорецепторите се намират в сърцето, мастната тъкан на ренино-секретиращите клетки на стагалния апарат на бъбречните анефрони. Когато са възбудени, се наблюдава увеличаване и увеличаване на сърдечните контракции, облекчаване на триовентрикуларната проводимост и увеличаване на автоматизма на сърдечния мускул. В мастната тъкан настъпват липолизитриглицериди, което води до увеличаване на свободните мастни киселини в кръвта. В бъбреците се стимулира синтеза на неговата секреция в кръвта, което води до развитие на ангиотензин II, повишаване на съдовия тонус и кръвното налягане.

р2-адренорецепторите са разположени в бронхите, скелетните мускули, матката, сърцето, кръвоносните съдове, ЦНС и други органи. Стимулирането им води до разширяване на бронхите и подобряване на бронхиалната проходимост, гликогенолиза на скелетната мускулатура и повишаване на мускулната контракция (и в големи дози на тремор), гликогенолиза на черния дроб и повишаване на нивата на кръвната захар, намаляване на тонуса на матката, което увеличава бременността и бременността. В сърцето, възбуждането на β2-адренорецепторите води до увеличаване на контракциите и тахикардия. Това се наблюдава много често при вдишване на β2-адреномиметици под формата на измервани аерозоли за облекчаване на пристъп на асфиксия на приронехиална астма. В съдовете, β2-адренорецепторите са отговорни за намаляване на тонуса и понижаване на кръвното налягане. Когато стимулират β2-адренорецепторите, в CNS се появяват възбуждане и тремор.

Неселективни β1, β2-адреномиметици: изопреналин orcorpinephrine се използва за лечение на астма, синдром на болния синус и нарушения на сърдечната проводимост. Сега те на практика не се използват поради големия брой странични ефекти (съдов колапс, аритмии, хипергликемия, възбуда на ЦНС, тремор) и поради появата на селективни β1 и β2 адреномиметици.

Те включват допамин и добутамин.

Разделени на 2 групи:

Кратко действие: фенотерол, салбутамол, тербуталин, хексопреналиленбутерол.

Дългодействащ: салметерол, формотерол, индакатерол.

Бета адреномиметици: действие върху тялото, индикации за употреба

Бета адреномиметиците принадлежат към голяма група лекарства. Тези вещества действат върху определени рецептори в клетката, които са класифицирани като тип В. Бета рецепторите се намират в цялото тяло: в стените на бронхите, в съдовете, сърцето, мастната тъкан, бъбречния паренхим и матката. Като действат върху тях, бета адреномиметиците имат определен ефект. Тези ефекти се използват в пулмологията, кардиологията, лечението на акушерските аномалии. Стимулирането на бета рецептори може също да доведе до нежелани ефекти, така че има странични ефекти от използването на бета-адренергични миметици. Те трябва да се приемат само след назначаване на лекар.

Бета-1 и бета-2 адреномиметиците се отличават сред лекарствата от тази група лекарства. Принципът на разделяне се основава на действието на различни типове рецептори. Първият тип рецептор се намира в сърцето, мастната тъкан и юкстагломеруларния апарат на бъбреците. Стимулирането им води до следните ефекти:

• повишена сърдечна честота;
• увеличаване на силата на контракциите;
• подобряване на миокардната проводимост;
• увеличаване на сърдечния автоматизъм;
• увеличаване на нивото на свободните мастни киселини в кръвния серум;
• стимулиране на нивата на ренин в бъбреците;
• повишен съдов тонус;
• повишено кръвно налягане.

Бета-2 адренорецепторите присъстват в стената на бронхите, в матката, сърдечния мускул, клетките на централната нервна система. Ако те се стимулират, това води до разширяване на лумена на бронхите, увеличаване на силата на свиване на мускулите, намаляване на тонуса на матката и увеличаване на сърдечната честота. Чрез тяхното действие, те са пълни антагонисти на адренергичните блокери.

Въз основа на това разделение, според класификацията, има няколко вида лекарства в тази група:

1. 1. Неселективни адреномиметици. Може да инициира алфа и бета адренорецептори. Представители на този клас бета-adrenostimulators са адреналин и норадреналин. Използват се предимно при спешни състояния в кардиологията.
2. 2. Неселективни бета-адреномиметици. Действат върху бета-1 и бета-2-адренорецепторите. Тези лекарства включват Isadrin и Orziprenalin, които се използват при лечението на астматични състояния.
3. 3. Селективни бета-1 адреномиметици. Засяга само рецепторите на бета-1. Те включват Добутамин, използван при спешна патология при лечението на сърдечна недостатъчност.
4. 4. Селективни бета-2 адреномиметици. Действат върху бета-2 рецепторите. Те са разделени на 2 големи групи: късодействащи (фенотерол, салбутамол, тербуталин) и дългодействащи - салметерол, формотерол, индакатерол.

Механизмът на действие на адреномиметиците върху тялото е свързан със стимулиране на алфа и бета рецептори. Изявяват се медиатори адреналин и норепинефрин. Първият действа върху всички видове рецептори, включително алфа.

Препаратите са селективни, които действат върху един тип рецептор или не са селективни. Късодействащите лекарства, като допамин, засягат и двата вида рецептори, техните ефекти не са предназначени за дълго време. Затова те се използват за облекчаване на остри състояния, изискващи незабавна помощ.

Лекарството Salbutamol селективно засяга само бета-2 рецепторите, което причинява релаксация на мускулния слой на бронхите и увеличаване на техния лумен. Разтворът на тербуталин засяга мускулите на матката - това води до намаляване на миометриалните мускулни влакна, когато се прилага интравенозно.

Добутамин действа върху сърцето и кръвоносните съдове чрез стимулиране на рецепторите от втория тип. Ефектът му е доказан върху съдовия тонус, който причинява повишаване на кръвното налягане и увеличаване на размера на пулса. Механизмът на промяна на налягането зависи от ефекта на медиаторите върху лумена на съдовата стена.

Ефективността на употребата на бета-адренергичните лекарства се потвърждава от дългогодишния опит в употребата на тези лекарства в различни индустрии. Много от веществата рядко се предписват наскоро поради стимулирането на алфа и бета рецепторите, което може да е нежелателно в дадена ситуация.

Показанията за употреба са обширни. Лекарствата се използват в различни области поради наличието на рецептори в почти всички органи и тъкани.

Неселективни лекарства като Orciprenaline се използват за подобряване на атриовентрикуларната проводимост или при пациенти с тежка брадикардия. Прилагайте ги рядко, веднъж, с непоносимост към други лекарства. Изадрин се използва за кардиогенен шок, нарушения на сърцето със загуба на съзнание - пристъпи на брадикардия в комбинация със синдром на Моргани-Адамс-Стокс.

Допамин и Добутамин се препоръчват за употреба с рязък спад на кръвното налягане, декомпенсирани сърдечни дефекти и развитие на остра сърдечна недостатъчност. Препаратите се предписват за всички видове кардиогенен шок. Те имат големи противопоказания, така че се използват с повишено внимание, не се препоръчва курсова работа.

Изадрин засяга мускулите на бронхите, затова се използва за облекчаване на астматични пристъпи. Използва се при диагностични изследвания на бронхо-белодробната система като бронходилататор. Не се препоръчва за продължителна употреба, тъй като лекарството не е селективно и причинява нежелани ефекти.

Селективните адреномиметици са широко използвани в пулмологията. Препарати Салбутамол и фенотерол се използват при поетапно лечение на бронхиална астма, при облекчаване на пристъпи на обструкция и при хронични обструктивни белодробни заболявания. Тези средства се произвеждат под формата на разтвори за инхалация и под формата на аерозол за постоянна употреба.

Бета-2 агонистите се разделят на лекарства с кратък и дълготраен ефект, което е важно при лечението на стъпки на бронхиална астма. Те се комбинират с хормонални агенти. Предлага се под формата на таблетки, аерозоли за спейсери и разтвори в мъгла за инхалаторна терапия. Лекарствата се препоръчват за употреба при деца.

Дозата и честотата на приемане се определят от лекаря след пълен преглед на пациента и диагнозата.

В акушерството се използват лекарства Фенотерол и Тербуталин. Те намаляват тонуса на матката, намаляват генеричната активност с заплахата от преждевременно раждане или спонтанен аборт. Те се използват за спонтанен аборт.

Неселективни представители на този клас лекарства с дълготрайна употреба предизвикват тремор на крайниците, възбуждането на нервната система. Те могат също да повлияят на въглехидратния метаболизъм, причинявайки хипергликемия - повишаване на нивата на кръвната захар, което е изпълнено с развитието на кома. Лекарствата могат да причинят персистиращи нарушения на сърдечния ритъм, така че те трябва да се използват много внимателно.

Средствата провокират промяна в нивото на кръвното налягане и засягат свиваемостта на мускулите на матката. Ето защо, употребата на тези лекарства трябва да бъде съгласувана с лекаря.

Списъкът на страничните ефекти върху човешкото тяло е както следва:

• тревожност;
• раздразнителност и раздразнителност;
• виене на свят;
• главоболие във врата;
• кратки припадъци;
• сърдечен ритъм, по време на бременност - при майката и плода;
• тахикардия;
• миокардна исхемия;
• гадене и повръщане;
• сухота в устата;
• загуба на апетит;
• алергични реакции.